perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2020-65-2-108-116perinatology-1118Research ArticleОБМЕН ОПЫТОМSHARING EXPERIENCESСиндром Алажилля у детейAlagille syndrome in childrenhttps://orcid.org/0000-0002-5413-9599ВолынецГ. В.VolynetsG. V.

Волынец Галина Васильевна – д.м.н., гл. науч. сотр. отдела гастроэнтерологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2.

volynec_g@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8837-9243НикитинА. В.NikitinA. V.

Никитин Артем Вячеславович – к.м.н., вед. науч. сотр. отдела гастроэнтерологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева, асс. кафедры гастроэнтерологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2.

https://orcid.org/0000-0002-6525-8665СкворцоваТ. А.SkvortsovaT. A.

Скворцова Тамара Андреевна – к.м.н., доц. кафедры гастроэнтерологии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, зав. отделением гастроэнтерологии Морозовской детской городской клинической больницы, гл. внештатный детский специалист-гастроэнтеролог Департамента здравоохранения города Москвы,119049 Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical UniversitRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation202014052020652108116Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20202020Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1118

Синдром Алажилля – редко встречающееся генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся хроническим внутрипеченочным холестазом вследствие аномалии развития билиарного дерева в сочетании с другими врожденными пороками. Большие трудности представляет диагностика этого заболевания у детей раннего возраста, когда необходимо определить причину холестаза и тактику дальнейшего ведения ребенка.

Цель

Цель. Анализ особенностей клинических проявлений и лабораторных показателей у детей с синдромом Алажилля.

Характеристика детей и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ клинико-диагностических проявлений синдрома Алажилля у 21 ребенка (10 мальчиков и 11 девочек) в возрасте от 1 мес до 14 лет 5 мес (средний возраст 5±1 год) – сплошное исследование. Изучались анамнез жизни и болезни пациентов с оценкой данных течения беременности у матерей, клинические проявления дебюта заболеваний, результаты клинико-диагностических исследований, в том числе в дебюте болезни и проведенные по месту жительства, а также при первой госпитализации в клинику. Всем детям осуществлялись ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биохимическое исследование крови.

Результаты

Результаты. Анализ клинико-диагностических критериев детей с синдромом Алажилля показал, что значимыми в диагностике являются угроза прерывания беременности у матерей, внутриутробная гипотрофия плода, затянувшаяся в неонатальном периоде желтуха, которая может сохраняться и в более старшем возрасте и сопровождаться гепато-/гепатоспленомегалией (чаще встречаются в возрасте старше 3 мес), гипо-/ахоличным стулом, который после 3 мес жизни наблюдается значительно реже, коагулопатией, более характерной для детей первых 3 мес жизни, а также изменениями биохимических показателей крови: характерно превышение верхней границы нормы для цитолитической активности в 2–5 раз, гипербилирубинемии (с преобладанием прямой фракции билирубина) – в 3–7 раз, уровня гамма-глютамилтранспептидазы – в 2–7 раз.

Заключение

Заключение. Синдром Алажилля необходимо диагностировать максимально рано для определения дальнейшей тактики лечения. Тщательный сбор анамнеза, анализ клинико-диагностических проявлений заболевания, особенности изменений биохимических анализов крови позволяют провести диагностику этого заболевания.

Alagill syndrome is a rare genetic disease with an autosomal dominant type of inheritance, which is characterized by chronic intrahepatic cholestasis due to an abnormality of the biliary tree in combination with multiple malformations. It presents certain difficulties in diagnosing little children, when it is necessary to accurately determine the cause of cholestasis and the tactics of further treatment.

Objective

Objective. To analyze clinical manifestations and laboratory parameters in children with Alagill syndrome.

Characteristics of children and research methods. The authors carried out a retrospective continuous analysis of the clinical and diagnostic manifestations of Alagill syndrome in 21 children (10 boys and 11 girls) aged from 1 month to 14 years 5 months (average age 5 years ± 1 year). They studied their history of life and illness, assessed the course of pregnancy, first clinical manifestations of the disease, the results of clinical and diagnostic tests at the beginning of the disease and the analyses conducted at the place of residence and during the first hospitalization. All children underwent ultrasound examination of the abdomen and biochemical blood test.

Results

Results. When analyzing clinical and diagnostic criteria of children with Alagille syndrome we found the following diagnostically important criteria: the threat of termination of pregnancy in mothers, fetal hypotrophy, prolonged neonatal period of jaundice, which may further persist and be accompanied by hepato / hepatosplenomegaly (more common for children above 3 months old), hypo-/ acholic stool, which occasionally occur in 3-month-old children, coagulopathy, more characteristic of children under 3 months old, as well as changes in biochemical blood parameters: the cytolytic activity – 2–5 times above the limits, hyperbilirubinemia (with a predominance of direct bilirubin fraction) – 3–7 times above the limits, gamma glutamyl – 2–7 times above the limits.

Conclusion

Conclusion. Alagill syndrome should be diagnosed as early as possible to determine further treatment tactics. A detailed history, analysis of clinical and diagnostic manifestations of the disease, especially changes in biochemical blood tests are important for the diagnostics of this disease.

детихронический внутрипеченочный холестазсиндром Алажилляchildrenchronic intrahepatic cholestasisAlagille syndromeReferencesKamath B.M., Loomes K.M., Piccoli D.A. Medical management of Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50(6): 580–586. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181d98ea8Kamath B.M., Loomes K.M., Piccoli D.A. Medical management of Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50(6): 580–586. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181d98ea8Lykavieris P., Hadchouel M., Chardot C., Bernard O. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut 2001; 49(3): 431–435. DOI: 10.1136/gut.49.3.431Lykavieris P., Hadchouel M., Chardot C., Bernard O. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut 2001; 49(3): 431–435. DOI: 10.1136/gut.49.3.431Li L., Krantz I.D., Deng Y., Genin A., Banta A.B., Collins C.C. et al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1, which encodes a ligand for Notch1. Nat Genet 1997; 16 (3): 243–251. DOI: 10.1038/ng0797-243Li L., Krantz I.D., Deng Y., Genin A., Banta A.B., Collins C.C. et al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1, which encodes a ligand for Notch1. Nat Genet 1997; 16 (3): 243–251. DOI: 10.1038/ng0797-243Oda T., Elkahloun A.G., Pike B.L., Okajima K., Krantz I.D., Genin A. et al. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nat Genet 1997; 16(3): 235– 242. DOI: 10.1038/ng0797-235Oda T., Elkahloun A.G., Pike B.L., Okajima K., Krantz I.D., Genin A. et al. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nat Genet 1997; 16(3): 235– 242. DOI: 10.1038/ng0797-235McDaniell R., Warthen D.M., Sanchez-Lara P.A., Pai A., Krantz I.D., Piccoli D.A. et al. NOTCH2 mutations cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway. Am J Hum Genet 2006; 79(1): 169–173. DOI: 10.1086/505332McDaniell R., Warthen D.M., Sanchez-Lara P.A., Pai A., Krantz I.D., Piccoli D.A. et al. NOTCH2 mutations cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway. Am J Hum Genet 2006; 79(1): 169–173. DOI: 10.1086/505332Hofmann J.J., Zovein A.C., Koh H., Radtke F., Weinmaster G., Iruela-Arispe M.L. Jagged1 in the portal vein mesenchyme regulates intrahepatic bile duct development: insights into Alagille syndrome. Development 2010; 137(23): 4061–4072. DOI: 10.1242/dev.052118Hofmann J.J., Zovein A.C., Koh H., Radtke F., Weinmaster G., Iruela-Arispe M.L. Jagged1 in the portal vein mesenchyme regulates intrahepatic bile duct development: insights into Alagille syndrome. Development 2010; 137(23): 4061–4072. DOI: 10.1242/dev.052118Turnpenny P.D., Ellard S. Alagille syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet 2012; 20(3): 251–257. DOI: 10.1038/ejhg.2011.181Turnpenny P.D., Ellard S. Alagille syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet 2012; 20(3): 251–257. DOI: 10.1038/ejhg.2011.181Mitchell E., Gilbert M., Loomes K.M. Alagille Syndrome. Clin Liver Dis 2018; 22(4): 625–641. DOI: 10.1016/j.cld.2018.06.001Mitchell E., Gilbert M., Loomes K.M. Alagille Syndrome. Clin Liver Dis 2018; 22(4): 625–641. DOI: 10.1016/j.cld.2018.06.001Tsai E.A., Gilbert M.A., Grochowski C.M., Underkoffler L.A., Meng H., Zhang X. et al. THBS2 Is a Candidate Modifier of Liver Disease Severity in Alagille Syndrome. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016; 2(5): 663–675.e2. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2016.05.013Tsai E.A., Gilbert M.A., Grochowski C.M., Underkoffler L.A., Meng H., Zhang X. et al. THBS2 Is a Candidate Modifier of Liver Disease Severity in Alagille Syndrome. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016; 2(5): 663–675.e2. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2016.05.013Hofmann J.J., Briot A., Enciso J., Zovein A.C., Ren S., Zhang Z.W. et al. Endothelial deletion of murine Jag1 leads to valve calcification and congenital heart defects associated with Alagille syndrome. Development 2012; 139(23): 4449– 4460. DOI: 10.1242/dev.084871Hofmann J.J., Briot A., Enciso J., Zovein A.C., Ren S., Zhang Z.W. et al. Endothelial deletion of murine Jag1 leads to valve calcification and congenital heart defects associated with Alagille syndrome. Development 2012; 139(23): 4449– 4460. DOI: 10.1242/dev.084871Vajro P., Ferrante L., Paolella G. Alagille syndrome: an overview. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36(3): 275–277. DOI: 10.1016/j.clinre.2012.03.019Vajro P., Ferrante L., Paolella G. Alagille syndrome: an overview. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36(3): 275–277. DOI: 10.1016/j.clinre.2012.03.019De Bruyne R., Van Biervliet S., Vande Velde S., Van Winckel M. Clinical practice: neonatal cholestasis. Eur J Pediatr 2011; 170(3): 279–284. DOI: 10.1007/s00431-010-1363-8De Bruyne R., Van Biervliet S., Vande Velde S., Van Winckel M. Clinical practice: neonatal cholestasis. Eur J Pediatr 2011; 170(3): 279–284. DOI: 10.1007/s00431-010-1363-8Kamath B.M., Schwarz K.B., Hadzić N. Alagille syndrome and liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50 (1): 11–5. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181c1601fKamath B.M., Schwarz K.B., Hadzić N. Alagille syndrome and liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50 (1): 11–5. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181c1601fKamath B.M., Loomes K.M., Oakey R.J., Emerick K.E., Conversano T., Spinner N.B. et al. Facial features in Alagille syndrome: specific or cholestasis facies? Am J Med Genet 2002; 112(2): 163–170. DOI: 10.1002/ajmg.10579Kamath B.M., Loomes K.M., Oakey R.J., Emerick K.E., Conversano T., Spinner N.B. et al. Facial features in Alagille syndrome: specific or cholestasis facies? Am J Med Genet 2002; 112(2): 163–170. DOI: 10.1002/ajmg.10579Cho H.L., Kim J.S., Paeng S.S., Lee S.H. Butterfly vertebra with lumbar intervertebral disc herniation. J Neurosurg Spine 2011; 15(5): 567–570. DOI: 10.3171/2011.6.SPINE1178Cho H.L., Kim J.S., Paeng S.S., Lee S.H. Butterfly vertebra with lumbar intervertebral disc herniation. J Neurosurg Spine 2011; 15(5): 567–570. DOI: 10.3171/2011.6.SPINE1178Subramaniam P., Knisely A., Portmann B., Qureshi S.A., Aclimandos W.A., Karani J.B. et al. Diagnosis of Alagille syndrome – 25 years of experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52(1): 84–89. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181f1572dSubramaniam P., Knisely A., Portmann B., Qureshi S.A., Aclimandos W.A., Karani J.B. et al. Diagnosis of Alagille syndrome – 25 years of experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52(1): 84–89. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181f1572dMainwaring R.D., Sheikh A.Y., Punn R., Reddy V.M., Hanley F.L. Surgical outcomes for patients with pulmonary atresia/major aortopulmonary collaterals and Alagille syndrome. Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42(2): 235–240; discussion 240–241. DOI: 10.1093/ejcts/ezr310Mainwaring R.D., Sheikh A.Y., Punn R., Reddy V.M., Hanley F.L. Surgical outcomes for patients with pulmonary atresia/major aortopulmonary collaterals and Alagille syndrome. Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42(2): 235–240; discussion 240–241. DOI: 10.1093/ejcts/ezr310Kamath B.M., Yin W., Miller H., Anand R., Rand E.B., Alonso E. et al. Outcomes of liver transplantation for patients with Alagille syndrome: the studies of pediatric liver transplantation experience. Liver Transpl 2012; 18(8): 940–948. DOI: 10.1002/lt.23437Kamath B.M., Yin W., Miller H., Anand R., Rand E.B., Alonso E. et al. Outcomes of liver transplantation for patients with Alagille syndrome: the studies of pediatric liver transplantation experience. Liver Transpl 2012; 18(8): 940–948. DOI: 10.1002/lt.23437Spinner N.B., Leonard L.D., Krantz I.D. Alagille Syndrome. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., Amemiya A., editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. PMID: 20301450.Spinner N.B., Leonard L.D., Krantz I.D. Alagille Syndrome. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., Amemiya A., editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. PMID: 20301450.Волынец Г.В., Хавкин А.И., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Дифференциальная диагностика и принципы терапии врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста. Монография. М.: Прима Принт, 2018; 160. [Volynets G.V., Khavkin A.I., Nikitin A.V., Skvortsova T.A. Differential diagnosis and treatment principles of congenital cholestatic diseases in young children. Monography. Moscow: Prima Print, 2018; 160. (in Russ.)]Волынец Г.В., Хавкин А.И., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Дифференциальная диагностика и принципы терапии врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста. Монография. М.: Прима Принт, 2018; 160. [Volynets G.V., Khavkin A.I., Nikitin A.V., Skvortsova T.A. Differential diagnosis and treatment principles of congenital cholestatic diseases in young children. Monography. Moscow: Prima Print, 2018; 160. (in Russ.)]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.