perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2020-65-3-109-120perinatology-1157Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрофилактика острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, у детей в период подъема сезонной заболеваемости: результаты международного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследованияPrevention of acute respiratory viral infections and influenza in children during the peaks of seasonal morbidity: the results of the international double-blind placebo-controlled randomized clinical trialhttps://orcid.org/0000-0003-0547-3686ГеппеН. А.GeppeN. A.

Геппе Наталья Анатольевна – д.м.н., проф., зав. кафедрой детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова Первого

119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

ГореловА. В.GorelovA. V.

Горелов Александр Васильевич – чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., зав. клиническим отделом инфекционной патологии

111123 Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А

ШамшеваО. В.ShamshevaO. V.

Шамшева Ольга Васильевна - д.м.н., проф., зав. кафедрой инфекционных болезней педиатрического факультета

117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1

СитниковИ. Г.SitnikovI. G.

Ситников Иван Германович – д.м.н., проф., зав. кафедрой инфекционных болезней, эпидемиологии и детских инфекций

150000 Ярославль, ул. Революционная, д. 5

СитниковаЕ. П.SitnikovaE. P.

Ситникова Елена Павловна – д.м.н., проф., зав. кафедрой педиатрии №2

150000 Ярославль, ул. Революционная, д. 5

СтешинВ. Ю.SteshinV. Yu.

Стешин Вадим Юрьевич – к.м.н., доц. кафедры поликлинической и неотложной педиатрии

117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1

МельниковаИ. М.MelnikovaI. M.

Мельникова Ирина Михайловна – д.м.н., проф., зав. кафедрой госпитальной педиатрии

150000 Ярославль, ул. Революционная, д. 5

ЧернаяН. Л.ChernayaN. L.

Черная Наталия Леонидовна – д.м.н., проф., зав. кафедрой поликлинической педиатрии

150000 Ярославль, ул. Революционная, д. 5

ВотяковаО. И.VotyakovaO. I.

Вотякова Ольга Иннокентьевна – д.м.н., проф., зав. кафедрой детских болезней педиатрического факультета

153012 Иваново, Шереметевский проспект, д. 8

ЭгамоваИ. Н.EhgamovaI. N.

Эгамова Интизор Нормухаммадовна – зам. гл. врача по организационно-методической работе

100194 Узбекистан, Ташкент, массив Юнусабад, ул. Н. Мурадова, д. 7А

ЛукашоваЛ, В.LukashovaL. V.

Лукашова Лариса Владимировна – д.м.н., зав. кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии

634050 Томск, Московский тракт, д. 2

ЯковлеваЛ. В.YakovlevaL. V.

Яковлева Людмила Викторовна – д.м.н., проф., зав. кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии

450008 Уфа, ул. Ленина, д. 3

КоваленкоТ. В.KovalenkoT. V.

Коваленко Татьяна Викторовна – д.м.н., проф., зав. кафедрой педиатрии и неонатологии

426034 Ижевск, ул. Коммунаров, д. 201

ВеликорецкаяМ. Д.VelikoretskayaM. D.

Великорецкая Марина Дмитриевна – к.м.н., доц. кафедры детских болезней клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

КудряшоваМ. А.KudryashovaM. A.

Кудряшова Мария Алексеевна – к.м.н., асс. кафедры детских болезней клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияCentral Research Institute of EpidemiologyRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияYaroslavl State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава РоссииРоссияIvanovo State Medical AcademyRussian FederationНИИ вирусологии Минздрава Республики УзбекистанУзбекистанResearch Institute of VirologyUzbekistanФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияBashkir State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РоссииРоссияIzhevsk State Medical AcademyRussian Federation202007072020653109120Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20202020Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1157

Проведено международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для получения дополнительных данных по эффективности и безопасности 12-недельного курса применения Анаферона детского для профилактики ОРВИ (острых респираторных вирусных инфекций), включая грипп, у детей в период подъема сезонной заболеваемости (РКИ МЗ РФ: №356 от 29.06.2017 г.; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03301155).

Материалы и методы

Материалы и методы. На протяжении двух эпидсезонов включены 1036 детей (1 мес – 6 лет 11 мес 29 дней). Пациенты рандомизированы в 2 группы: 528 человек получали Анаферон детский по 1 таблетке в день в течение 12 нед, 508 человек – плацебо по схеме Анаферона детского. В качестве первичного критерия эффективности оценивали длительность периода от приема первой дозы препарата до появления симптомов гриппа или ОРВИ. Вторичные критерии эффективности – доля детей, не заболевших гриппом или ОРВИ в течение 4, 8 и 12 нед; доля детей с бактериальной инфекцией дыхательных путей и ЛОР-органов (бронхит, пневмония, острый бактериальный тонзиллит, синусит, средний отит и др.), развившейся в течение 12-недельного профилактического курса и потребовавшей назначения антибиотиков; доля детей, госпитализированных по поводу ОРВИ/гриппа или их осложнений в течение 12-недельного профилактического курса. Для оценки безопасности анализировали наличие и характер нежелательных явлений (НЯ), их степень тяжести, связь с приемом препарата, исход. Статистические методы включали расчет отношения рисков (hazard ratio), медианного времени до появления симптомов ОРВИ /гриппа, 95% доверительных интервалов.

Результаты

Результаты. В Intention-to-treat (ITT) и Per Protocol [РР] анализ эффективности вошли данные 1021 [975] пациента: 520 [494] – группа Анаферона детского и 501 [481] – группа плацебо. Средняя длительность периода от приема первой дозы препарата до появления симптомов ОРВИ/гриппа, полученная в результате анализа статистической модели, составила 428,8 [434,1] дня в группе Анаферона детского, что достоверно в 1,5 раза больше, чем в группе плацебо (275,8 [274,9] дня; p=0,001 [p=0,0009]). Доля детей, не заболевших ОРВИ/гриппом в течение 4 нед применения Анаферона детского, составила 99,2% [99,2%] (против 90,2% [90,0%] в группе плацебо; p=0,0003 [p=0,0003]), в течение 8 нед – 92,7% [92,3%] (против 82,8% [82,7%]; p=0,0003 [p=0,0003]). В течение всего 12-недельного периода не заболели 81,5% [81,8%] детей из группы Анаферона детского против 73,4% [73,4%] из группы плацебо (p=0,0021 [p=0,0021]). Ни один пациент не был госпитализирован по поводу ОРВИ/гриппа или осложнений. Частота развития НЯ в группах Анаферона детского и плацебо не различалась. Не зарегистрировано ни одного НЯ с достоверной связью с приемом исследуемого препарата.

Заключение

Заключение. Полученные результаты подтверждают эффективность и безопасность 12-недельного курса применения Анаферона детского в профилактике ОРВИ, включая грипп, в период подъема сезонной заболеваемости у детей.

The authors conducted an international multicenter double-blind, placebo-controlled clinical study to obtain additional data on the efficacy and safety of a 12-week course of Anaferon for children for the prevention of acute respiratory viral infections (ARVI), including influenza, in children during the rise in seasonal morbidity (RCT of the Ministry of Health of the Russian Federation: №356 dated June 29, 2017; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03301155).

Materials and methods

Materials and methods. The study involved 1,036 children (1 month – 6 years 11 months 29 days) during two epidemiological seasons. The patients were divided into 2 groups: 528 patients received Anaferon for children 1 tablet a day for 12 weeks, 508 patients received placebo according to Anaferon for children scheme. The primary end point was the duration of the period from the first dose of the drug until manifestation of ARVI/influenza. Additional end points were percentage of children not falling with ARVI/influenza during 4-, 8- and 12-week course of preventive therapy; percentage of children with respiratory or ear-nose-throat bacterial infections requiring antibiotics within 12 week; percentage of children hospitalized with ARVI/influenza or their complications within 12 week. To assess safety, the authors analyzed the presence and nature of the adverse events (AEs), their severity, connection with the medication, outcome. The authors used the following statistical methods: calculation of hazard ratio, median time to the manifestation of symptoms of ARVI / influenza, 95% confidence intervals.

Results

Results. The Intention-to-treat (ITT) and Per Protocol [РР] analysis included the data of 1,021 [975] patients: 520 [494] – Anaferon for children group and 501 [481] –Placebo group. The average duration of the period from the first dose of the drug to the development of ARVI/influenza symptoms obtained as a result of the analysis of the statistical model was 428.8 [434.1] days for Anaferon for children group, that is 1.5 times higher than in Placebo group (275.8 [274.9] days; p=0.001 [p=0.0009]). The percentage of children without ARVI/influenza was 99.2% [99.2%] in Anaferon for children group (versus 90.2% [90.0%] in Placebo group; p=0.0003 [p=0.0003]) within 4 weeks, 92.7% [92.3%] (versus 82.8% [82.7%]; p=0.0003 [p=0.0003]) within 8 weeks, and 81.5% [81.8%] (versus 73.4% [73.4%], respectively; p=0.0021 [p=0.0021]). None of the patients was hospitalized for ARVI/influenza or complications. The frequency of AEs in Anaferon for children and Placebo groups had no differ. No one AE definitely related to the study drug was registered.

Conclusion

Conclusion. The results confirm the efficacy and safety of a 12-week course of Anaferon for children to prevent ARVI and influenza during seasonal rise of morbidity in children.

детипрофилактикаострые респираторные вирусные инфекцииплацебо-контролируемое исследованиеАнаферон детскийchildrenpreventionacute respiratory viral infectionplacebo-controlled studyAnaferon for childrenReferencesDhakal S., Klein S.L. Host Factors Impact Vaccine Efficacy: Implications for Seasonal and Universal Influenza Vaccine Programs. J Virol 2019; 93(21): e00797-19. DOI: 10.1128/JVI.00797-19Dhakal S., Klein S.L. Host Factors Impact Vaccine Efficacy: Implications for Seasonal and Universal Influenza Vaccine Programs. J Virol 2019; 93(21): e00797-19. DOI: 10.1128/JVI.00797-19Wei C., Crank M.C., Shiver J., Graham B.S., Mascola J.R., Nabel G.J. Next-generation influenza vaccines: opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020. DOI: 10.1038/s41573-019-0056-x.Wei C., Crank M.C., Shiver J., Graham B.S., Mascola J.R., Nabel G.J. Next-generation influenza vaccines: opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020. DOI: 10.1038/s41573-019-0056-x.Mousa H.A. Prevention and Treatment of Influenza, Influenza- Like Illness, and Common Cold by Herbal, Complementary, and Natural Therapies. J Evid Based Complementary Altern Med 2017; 22(1): 166–174. DOI: 10.1177/2156587216641831Mousa H.A. Prevention and Treatment of Influenza, Influenza- Like Illness, and Common Cold by Herbal, Complementary, and Natural Therapies. J Evid Based Complementary Altern Med 2017; 22(1): 166–174. DOI: 10.1177/2156587216641831Revyakina V.A., Il’ina N.I., Geppe N.A. PRIMA: pediatric recommendations for immunomodulatory drugs in outpatient practice (consensus). Moscow, 2015; 56. (in Russ.)Revyakina V.A., Il’ina N.I., Geppe N.A. PRIMA: pediatric recommendations for immunomodulatory drugs in outpatient practice (consensus). Moscow, 2015; 56. (in Russ.)Instruction for medical use of the drug: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=38feb24c-be9a-4212-9527-00e3edb9ab07&t= dateof request– 24.03.2020. (in Russ.)Instruction for medical use of the drug: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=38feb24c-be9a-4212-9527-00e3edb9ab07&t= dateof request– 24.03.2020. (in Russ.)Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Иммунотропные свойства анаферона и анаферона детского. Антибиотики и химиотерапия 2013; 58(5–6): 17–23.Zhavbert E.S., Dugina Yu.L., Epstein O.I. Immunotropic properties of anaferon and anaferon pediatric. Antibiot Khimioter 2013; 58(5–6): 17–23. (in Russ.)Заплатников А.Л., Мингалимова Г.А., Далечин В.И., Но- скова Т.Н., Шамрай Л.М., Кароид Н.В. и др. Оценка эффективности повторных профилактических и лечебных курсов анаферона детского для разработки рациональных схем применения при ОРВИ у детей. Эффективная фар- макотерапия 2010; 4: 47–52.Zaplatnikov A. L., Mingalimova G. A., Dalechin V. I., Noskova T. N., Shamray L. M., Karoid N. V. et al. Evaluation of the effectiveness of repeated preventive and therapeutic courses of children’s Anaferon for the development of rational use schemes for SARS in children. Effektivnaya farmakoterapiya 2010; 4: 47–52. (in Russ.)Волков И.К., Геппе Н.А. Применение релиз-активных препаратов на основе антител к интерферону гамма в лечении и профилактике респираторных инфекций у детей. Трудный пациент 2014; 5: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-reliz-aktivnyh-preparatov-na-osnove-antitel-k-interferonu-gamma-v-lechenii-i-profilaktike-respiratornyh-infektsiy-u-detey.Volkov I.K., Geppe N.A. Release-active preparations of antibodies to interferon gamma in treatment and prevention of respiratory infections in children. Trudnyj patsient 2014; 5: URL: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-reliz-aktivnyh-preparatov-na-osnove-antitel-k-interferonu-gamma-v-lechenii-i-profilaktike-respiratornyh-infektsiy-u-detey. (in Russ.)Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Зеленская В.В., Штейнберг М.В., Тиминская Н.Г. Профилактика и лечение острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой. Доктор.Ру 2013; 9(87): 17–22.Kondyurina E.G., Elkina T.N., Zelenskaya V.V., Steinberg M.V., Timinskaya N.G. Prevention and treatment of acute respiratory infections in children with asthma. Doctor.ru 2013; 9(87): 17–22. (in Russ.)Государственный реестр лекарственных средств: http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatement-GUID=bbef8495-275b-43d5-a7ee-451b76d0e458&CIPermGUID=F32B216A-7902-4581-81AB-3D3A864A2044, дата обращения 24.03.2020 г.State register of medicinal products: http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=bbef8495-275b-43d5-a7ee-451b76d0e458&CIPermGUID=F32B216A-7902-4581-81AB-3D3A864A2044, date of request 24.03.2020 г. (in Russ.)База данных клинических исследований национальной медицинской библиотеки США: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03301155?term=anaferon&draw=2&rank=3, дата обращения – 24.03.2020 г.БDatabase of clinical trials of National library of medicine: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03301155?term=anaferon&draw=2&rank=3, date of request – 24.03.2020 г. (in Russ.)О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2018; 268 с. https://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=10145, дата обращения 24.03.2020 г.On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2017: State report. Moscow: Federal service for supervision of consumer rights protection and human welfare, 2018; 268 p. https://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=10145, date of request 24.03.2020 г. (in Russ.)О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2019; 254. https://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=12053, дата обра- щения 24.03.2020 г.ОOn the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2018: State report. Moscow: Federal service for supervision of consumer rights protection and human welfare, 2018; 254 p. https://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ ID=12053, date of request 24.03.2020 г. (in Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.