perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2021-66-4-64-73perinatology-1446Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРетроспективный анализ естественного течения спинальной мышечной атрофии 1-го типа у детейRetrospective analysis of the natural history of type 1 spinal muscular atrophy in childrenhttps://orcid.org/0000-0003-2635-2752ВлодавецД. В.VlodavetsD. V.

Влодавец Дмитрий Владимирович – к.м.н., ст. науч. сотр. отдела психоневрологии и эпилептологии, рук. Российского детского нервно-мышечного центра при Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7380-9885ГанинаН. В.GaninaN. V.

Ганина Наталья Викторовна – к.м.н., зав. детским неврологическим отделением

630087 Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, д. 130

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0002-5496-605XИльинаЕ. С.IlinaE. S.

Ильина Елена Степановна – к.м.н., зав. психоневрологическим отделением № 2

119571 Москва, Ленинский пр-т, д. 117

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5622-6226КокоринаА. А.KokorinaA. A.

Кокорина Анна Александровна – врач-невролог

625000 Тюмень, ул. Хохрякова, д. 80/1

Tyumen

https://orcid.org/0000-0002-9562-3774КузенковаЛ. М.KuzenkovaL. M.

Кузенкова Людмила Михайловна – д.м.н., начальник Центра детской психоневрологии, зав. отделением психоневрологии и психосоматической патологии Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей

119296 Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2831-8243СапегоЕ. Ю.SapegoE. Yu.

Сапего Елена Юрьевна – врач-невролог, начальник отдела паллиативной медицинской помощи Областной детской клинической больницы

6620149 Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, д. 32

Yekaterinburg

https://orcid.org/0000-0002-5173-9994СмирновД. С.SmirnovD. S.

Смирнов Денис Сергеевич – врач-невролог, зав. отделением нейрофизиологии

7454076 Челябинск, ул. Блюхера, д. 42 А

Chelyabinsk

https://orcid.org/0000-0003-3376-7411ШевцоваЮ. А.ShevtsovaYu. A.

Шевцова Юлия Андреевна – врач-невролог детской клиники

8634050 Томск, Московский тракт, д. 2

Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-3385-2563СаулинаА. В.SaulinaA. V.

Саулина  Анна  Валерьевна – медицинский эксперт отдела клинической разработки «Аутоиммунные и орфанные заболевания»

9198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34 А

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0001-7083-3575ПетровА. Н.PetrovA. N.

Петров Алексей Николаевич – ведущий SAS-аналитик отдела биостатистики

9198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34 А

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-7938-710XЗолкинН. А.ZolkinN. A.

Золкин Никита Алексеевич – гл. биостатистик отдела биостатистики

9198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34 А

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-5463-1022ЛиньковаЮ. Н.LinkovaYu. N.

Линькова  Юлия  Николаевна – к.м.н., дир. департамента клинической разработки

9198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34 А

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-8499-2232Зинкина-ОриханА. В.Zinkina-OrikhanA. V.

Зинкина-Орихан Арина Валерьевна – рук. отдела клинической разработки «Аутоиммунные и орфанные заболевания»

9198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, д. 34 А

Saint Petersburg

Российский детский нервно-мышечный центр при ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияRussian Pediatric Neuro-Muscular Center at Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»РоссияState Novosibirsk Regional Clinical HospitalRussian FederationОСП «Российская детская клиническая больница» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияRussian Children’s Clinical Hospital, Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationГАУЗ ТО «Детский психоневрологический лечебно-реабилитационный центр "Надежда"»РоссияChildren’s Psycho-Neurological Treatment and rehabilitation center “Nadezhda”Russian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre of Children HealthRussian FederationГАУЗ Свердловской области «Областная детская клиническая больница»РоссияSverdlovsk Regional Children’s Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница»РоссияChelyabinsk Regional Children’s Clinical HospitalRussian FederationФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationЗАО «БИОКАД»РоссияBIOCAD CJSCRussian Federation2021270920216646473Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20212021Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1446Цель исследования

Цель исследования. Анализ естественного течения спинальной мышечной атрофии1-го типа у детей с дебютом заболевания до 6 мес в российской популяции пациентов.

Материал и методы исследования. В ретроспективное многоцентровое исследование вошли данные 54 детей с установленным диагнозом спинальной мышечной атрофии1-го типа, которые не получали терапию препаратами нусинерсен, рисдиплам, бранаплам, онасемноген абепарвовек-ксайой или другими антисмысловыми олигонуклеотидами/селективными модификаторами сплайсинга гена SMN2 или генотерапевтическими препаратами для трансдукции гена SMN1. На основании медицинских документов собрана вся доступная информация о состоянии здоровья детей, необходимости респираторной поддержки и летального исхода или начала длительной искусственной вентиляции легких.

Результаты

Результаты. Медиана времени от рождения до наступления комбинированного события (летальный исход или начало длительной респираторной поддержки), определенная с помощью метода Каплана–Мейера, составила 365 [269; 409] дней (12 мес). У 22 из 54 детей была известна дата смерти. Медиана возраста, при котором фиксировался летальный исход, составила301,5[181; 375]дня (9,9 мес). У 15 из 54 пациентов была известна дата начала длительной респираторной поддержки, медиана которого составила 180 [91; 276] дней(5,9 мес). У 5 из 54 детей были известны и дата начала длительной респираторной поддержки, и дата летального исхода, при этом установлено, что медиана времени от начала длительной респираторной поддержки до наступления летального исхода у этих детей составляет 361 [135; 619] день (11,87 мес). По данным анализа подгруппы из32 детей, для которых была доступна информация о времени начала продолжительной респираторной поддержки и/или о дате летального исхода, медиана времени от рождения до комбинированного события составила245,5 [173; 331]дней (8,07 мес).

Заключение

Заключение. В ходе ретроспективного исследования получены данные о времени начала постоянной респираторной поддержки и времени наступления летального исхода от даты рождения в отсутствие патогенетического лечения заболевания у детей со спинальной мышечнойатрофией1-го типа. Полученные данные в российской популяции больных детей сопоставимы с опубликованными международными данными. Эти сведения могут быть полезны для дополнительной оценки состояния здоровья пациентов, получавших препараты, влияющие на уровень белка SMN в организме, а также как опорные данные при разработке новых подходов терапии.

Objective

Objective. To analyze the natural course of type 1 spinal muscular atrophy in children with the onset of the disease up to 6 months in the Russian population.

Material and methods

Material and methods. The retrospective multicenter study included data of 54 children with an established diagnosis of type 1 spinal muscular atrophy who did not receive therapy with nusinersen, risdiplam, branaplam, onasemogen abeparvovec-xioi, or other anti-sense oligonucleotides / selective SMN2 splicing modifiers or genetherapy drugs for SMN1 genetransduction. Basedon medical records, the scientists have collected all available information on the health status of children, the need for respiratory support and death or start of long-term mechanical ventilation.

Results

Results. The median time from birth to the onset of the combined event (death or initiation of long-term respiratory support), determined using the Kaplan-Meier method, was 365 [269; 409] days (12 months). The date of death was known in 22 out of 54 children. The median age of death was 301,5 [181; 375] days (9,9 months). The initiation date of long-term respiratory support was known in 15 of 54 patients, the median was 180 [91; 276] days (5,9 months). Both the start date of long-term respiratory support and the date of death were known in 5 of 54 children; whileit was found that the median time from the initiation of long-term respiratory support to death in these children was 361 [135; 619] day (11,87 months).In a subgroup of 32 children with available date of initiation of long-term respiratory support and / or the date of death, the median time from birth to the combined event was 245,5 [173; 331] days (8,07 months).

Conclusion

Conclusion. In the course of a retrospective study, the authors obtained the information on the date of the onset of constant respiratory support and the date of death from the date of birth in the absence of pathogenetic treatment in children with type 1 spinal muscular atrophy. The data obtained in the Russian population are comparable with the published international data. This information can be useful for additional assessment of the health status of patients who received drugs affecting the level of SMN protein in the body, as well as reference data for the development of new approaches to therapy.

childrentype 1 spinal muscular atrophyWerdnig-HoffmanndiseaseSMN1 geneSMN2 genenatural courseReferencesЗабненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I–IV: особенности молекулярно-генетической диагностики. Нервно-мышечные болезни 2013; 3: 27–31.Zabnenkova V.V., Dadali E.L., Polyakov A.V. Proximal spinal muscular atrophy types I–IV: Specific features of molecular genetic diagnosis. Nervno-myshechnye bolezni (Neuromuscular Diseases) 2013; 3: 27–31. (in Russ.)Lefebvre S., Burlet P., Liu Q., Bertrandy S., Clermont O., MunnichA. et al. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet 1997; 16(3): 265–269Lefebvre S., Burlet P., Liu Q., Bertrandy S., Clermont O., MunnichA. et al. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet 1997; 16(3): 265–269Sugarman E.A., Nagan N., Zhu H., Akmaev V.R., Zhou Z., Rohlfs E.M. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet 2012; 20(1) :27–32. DOI: 10.1038/ejhg.2011.134Sugarman E.A., Nagan N., Zhu H., Akmaev V.R., Zhou Z., Rohlfs E.M. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet 2012; 20(1) :27–32. DOI: 10.1038/ejhg.2011.134Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla L.H., Penchaszadeh G.K., WilhelmsenK.C., Daniels R. et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2–13.3. Nature 1990; 344(6266): 540–541Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla L.H., Penchaszadeh G.K., WilhelmsenK.C., Daniels R. et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2–13.3. Nature 1990; 344(6266): 540–541Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Спинальные мышечные атрофии: понятие, дифференциальная диагностика, перспективы лечения. Нервные болезни 2015; 3: 9–17.SeliverstovYu.A., Klyushnikov S.A., Illarioshkin S.N. Spinal muscular atrophies: concept, differential diagnosis, treatment prospects. Nervnye bolezni 2015; 3: 9–17. (in Russ.)Burghes A.H., Beattie C.E. Spinal muscular atrophy: why do low levels of survival motor neuron protein make motor neurons sick? Nat Rev Neurosci 2009; 10(8): 597–609. DOI: 10.1038/nrn2670Burghes A.H., Beattie C.E. Spinal muscular atrophy: why do low levels of survival motor neuron protein make motor neurons sick? Nat Rev Neurosci 2009; 10(8): 597–609. DOI: 10.1038/nrn2670Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W.D., Rodino-Klapac L.R., Prior T.W. et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377(18): 1713–1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1706198Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W.D., Rodino-Klapac L.R., Prior T.W. et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377(18): 1713–1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1706198Mailman M.D., Heinz J.W., Papp A.C., Snyder P.J., Sedra M.S., Wirth B. et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med 2002; 4(1): 20–26Mailman M.D., Heinz J.W., Papp A.C., Snyder P.J., Sedra M.S., Wirth B. et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med 2002; 4(1): 20–26Ogino S., Wilson R.B., Gold B. New insights on the evolution of the SMN1 and SMN2 region: simulation and meta-analysis for allele and haplotype frequency calculations. Eur J Hum Genet 2004; 12(12): 1015–1023Ogino S., Wilson R.B., Gold B. New insights on the evolution of the SMN1 and SMN2 region: simulation and meta-analysis for allele and haplotype frequency calculations. Eur J Hum Genet 2004; 12(12): 1015–1023Messina S., Sframeli M. New Treatments in Spinal Muscular Atrophy: Positive Results and New Challenges. J Clin Med 2020; 9(7): 2222. DOI: 10.3390/jcm9072222Messina S., Sframeli M. New Treatments in Spinal Muscular Atrophy: Positive Results and New Challenges. J Clin Med 2020; 9(7): 2222. DOI: 10.3390/jcm9072222Finkel R.S., McDermott M.P., Kaufmann P., Darras B.T., ChungW.K., Sproule D.M.et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology 2014; 83(9): 810–817. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000741Finkel R.S., McDermott M.P., Kaufmann P., Darras B.T., ChungW.K., Sproule D.M.et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology 2014; 83(9): 810–817. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000741Kolb S.J., Coffey C.S., Yankey J.W., Krosschell K., Arnold W.D., Rutkove S.B. et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol 2017; 82(6): 883–891. DOI: 10.1002/ana.25101Kolb S.J., Coffey C.S., Yankey J.W., Krosschell K., Arnold W.D., Rutkove S.B. et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol 2017; 82(6): 883–891. DOI: 10.1002/ana.25101

The authors declare that there are no conflicts of interest present.