perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2021-66-5-42-48perinatology-1480Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРоль материнских локусов HLA-DR и HLA-G в детерминировании риска формирования спорадических врожденных пороков сердца в последующем поколенииThe role of maternal HLA-DR and HLA-G loci in determining the risk of sporadic congenital heart defects in the next generationhttps://orcid.org/0000-0002-6162-4808ДееваН. С.DeevaN. S.

Деева Надежда Сергеевна – лаборант-исследователь лаборатории клеточных технологий отдела экспериментальной и клинической кардиологии

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6

Kemerovo

deevanadusha69@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4467-8732ЦепокинаА. В.TsepokinaA. V.

Цепокина Анна Викторовна – м.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6

Kemerovo

https://orcid.org/0000-0002-7316-2962ШмулевичС. А.ShmulevichS. A.

Шмулевич Светлана Александровна – к.м.н., науч. сотр. лаборатории клеточных технологий отдела экспериментальной и клинической кардиологии

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6

Kemerovo

https://orcid.org/0000-0002-8785-7896ШабалдинА. В.ShabaldinA. V.

Шабалдин Андрей Владимирович – д.м.н., вед. науч. сотр. лаборатории клеточных технологий отдела экспериментальной и клинической кардиологии

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6

Kemerovo

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian Federation2021081220216654248Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20212021Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1480

В работе рассматривается роль материнских локусов HLA-DR (Human Leukocyte Antigen-DR) и HLA-G (Human Leukocyte Antigen-G) в детерминировании риска формирования спорадических пороков сердца без хромосомных заболеваний в последующем поколении. Молекула HLA-G, экспрессированная на трофобласте, выполняет защитную функцию путем блокирования киллерных рецепторов на натуральных киллерах (NK-клетки). В то же время материнские аллели HLA-DRB1 рестриктируют иммунный ответ на аллогенные антигены эмбриона отцовского происхождения, что может влиять на выраженность воспаления в системе мать–эмбрион и через этот механизм индуцировать формирование порока сердца.

Цель исследования

Цель исследования: изучение распределения частоты сочетаний аллелей и генотипов HLA-G 3’UTR и HLA-DRB1 у женщин, имеющих детей со спорадическими врожденными пороками сердца, не связанными с хромосомной патологией. Характеристика детей и методы исследования. Сформированы основная (103 женщины, имеющие детей со спорадическими пороками сердца без хромосомных заболеваний) и контрольная (103 женщины, имеющие условно здоровых детей) группы. Геномная ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции. Типирование HLA-G 3’UTR 14-bp insertion/deletion (rs 1704) проводили с помощью амплификации полиморфных участков генов, методом полимеразной цепной реакции с дальнейшей электрофоретической детекцией в 6,0% полиакриламидном геле. Анализ частоты 14 аллелей гена HLA-DRB1 проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. В ходе данной работы выявлены предикторный и протективный сочетанные генотипы.

Заключение

Заключение. HLA-DRB1 и HLA-G 3UTR 14-bp insertion/deletion (rs 1704) вносят весомый вклад в детерминирование риска формирования спорадических врожденных пороков сердца без хромосомных заболеваний в последующем поколении.

The paper considers the role of maternal HLA-DR (Human Leukocyte Antigens-DR) and HLA-G (Human Leukocyte Antigen-G) loci in determining the risk of the formation of sporadic congenital heart defects without chromosomal diseases in the next generation. The HLA-G molecule expressed on trophoblast performs a protective function by blocking killer receptors on natural killer cells (NK cells). At the same time, the maternal alleles of HLA-DRB1 restrict the immune response to allogeneic antigens of the paternal embryo, which may affect the severity of inflammation in the mother-embryo system and through this mechanism induce the formation of heart disease.

Objective

Objective: to study the frequency distribution of the combinations of alleles and genotypes of HLA-G 3’UTR and HLA-DRB1 in women with children with sporadic congenital heart defects without chromosomal diseases. Children characteristics and research methods. There were formed 2 groups: Main Group (103 women with children with sporadic congenital heart defects without chromosomal diseases) and Control Group (103 women with conditionally healthy children). Genomic DNA was isolated by phenol-chloroform extraction. Typing of HLA-G 3’UTR 14-bp insertion/deletion was performed by amplification of polymorphic regions of genes by polymerase chain reaction with further electrophoretic detection in polyacrylamide gel 6.0. The frequency analysis of 14 alleles of the HLA-DRB1 gene was performed by real-time polymerase chain reaction. In the course of this work the authors identified predictor and protective combined genotypes.

Conclusion

Conclusion. HLA-DRB1 and HLA-G 3’UTR 14-bp ins/del (rs 1704) make a significant contribution to determining the risk of the formation of sporadic congenital heart defects without chromosomal diseases in the next generation.

врожденные пороки сердцатрофобластэмбриональное развитиеHLA-GHLA-DRBcongenital heart defectstrophoblastembryonic developmentHLA-GHLA-DRBРабота выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0546-2019-0002 «Патогенетическое обоснование разработки имплантатов для сердечнососудистой хирургии на основе биосовместимых материалов, с реализацией пациент-ориентированного подхода с использованием математического моделирования, тканевой инженерии и геномных предикторов»The work was supported by a comprehensive program of basic scientific research of the SB RAS within the framework of the fundamental theme of the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases №0546-2019-0002 «Pathogenetic substantiation of the development of implants for cardiovascular surgery based on biocompatible materials with the implementation of a patient-oriented approach using mathematical modeling, tissue engineering and genomic predictors»ReferencesЧепурных Е.Е., Григорьев Е.Г. Врожденные пороки сердца. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2014; 126(3):121–127.Chepurnyh E.E., Grigor’ev E.G. Congenital heart disease. Sibirskii meditsinskii zhurnal (Irkutsk) 2014; 126(3):121–127. (in Russ.)Саперова Е.В., Вахлова И.В. Врожденные пороки сердца у детей: распространенность, факторы риска, смертность. Вопросы современной педиатрии 2017; 16(2): 126–133.Saperova E.V., Vahlova I.V. Congenital Heart Diseases in Children: Incidence, Risk Factors, Mortality. Voprosy sovremennoi pediatrii 2017; 16(2): 126–133. (in Russ.) DOI: 10.15690/vsp.v16i2.1713Fahed A.C., Gelb B.D., Seidman J.G., Seidman C.E. Genetics of Congenital Heart Disease: The Glass Half Empty. Circulation research. 2013; 112(4): 707–720. DOI: 10.1161/circresaha.112.300853Fahed A.C., Gelb B.D., Seidman J.G., Seidman C.E. Genetics of Congenital Heart Disease: The Glass Half Empty. Circulation research. 2013; 112(4): 707–720. DOI: 10.1161/circresaha.112.300853El Bouchikhi I., Bouguenouch L., Moufid F.Z., Belhassan K., Samri I., Chaouti A. et al. Absence of GATA4 Mutations in Moroccan Patients with Atrial Septal Defect (ASD) Provides Further Evidence of Limited Involvement of GATA4 in Major Congenital Heart Defects. Eurasian J Med 2020; 52(3): 283–287. DOI: 10.5152/eurasianjmed.2020.19237El Bouchikhi I., Bouguenouch L., Moufid F.Z., Belhassan K., Samri I., Chaouti A. et al. Absence of GATA4 Mutations in Moroccan Patients with Atrial Septal Defect (ASD) Provides Further Evidence of Limited Involvement of GATA4 in Major Congenital Heart Defects. Eurasian J Med 2020; 52(3): 283–287. DOI: 10.5152/eurasianjmed.2020.19237Richards A.A., Garg V. Genetics of Congenital Heart Disease. Current Cardiology Reviews. 2010; 6(2): 91–97. DOI: 10.2174/157340310791162703Richards A.A., Garg V. Genetics of Congenital Heart Disease. Current Cardiology Reviews. 2010; 6(2): 91–97. DOI: 10.2174/157340310791162703Sedmera D. Function and form in the developing cardiovascular system. Cardiovasc Res 2011; 91: 252–259. DOI: 10.1093/cvr/cvr062Sedmera D. Function and form in the developing cardiovascular system. Cardiovasc Res 2011; 91: 252–259. DOI: 10.1093/cvr/cvr062Шабалдин А.В., Шмулевич С.А., Глебова Л.А., Цепокина А.В., Счастливцев Е.Л., Потапов В.П. Эпидемиологические и медико-социальные аспекты врожденных пороков сердца у детей крупного промышленного центра. Педиатрия 2016; 95(1): 158–159.Shabaldin A.V., Shmulevich S.A., Glebova L.A., Tsepokina A.V., Schastlivcev E.L., Potapov V.P. Epidemiological and medical-social aspects of congenital heart diseases in children of a large industrial center. Pediatriya 2016; 95(1): 158–159. (in Russ.)Erlebacher A. Immunology of the maternal-fetal interface. Annu Rev Immunol 2013; 31: 387–411. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-100003.Erlebacher A. Immunology of the maternal-fetal interface. Annu Rev Immunol 2013; 31: 387–411. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-100003.Robertson S.A., Prins J.R., Sharkey D.J., Moldenhauer L.M. Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation. Am J Reprod Immunol 2013; 69(4): 315–330. DOI: 10.1111/aji.12107Robertson S.A., Prins J.R., Sharkey D.J., Moldenhauer L.M. Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation. Am J Reprod Immunol 2013; 69(4): 315–330. DOI: 10.1111/aji.12107Christiansen O B., Dahl M., Djurisic S., Klitkou L., Hviid Th.F., Piosik Z.M. et al. Correlation between maternal soluble HLA-G at midterm and term with umbilical cord soluble HLA-G and their association to maternal and fetal HLA-G genotypes. J Reprod Immunol 2016; 115: 58. DOI: 10.1016/j.jri.2016.04.180Christiansen O B., Dahl M., Djurisic S., Klitkou L., Hviid Th.F., Piosik Z.M. et al. Correlation between maternal soluble HLA-G at midterm and term with umbilical cord soluble HLA-G and their association to maternal and fetal HLA-G genotypes. J Reprod Immunol 2016; 115: 58. DOI: 10.1016/j.jri.2016.04.180Rousseau Ph., Le Discorde M., Mouillot G., Marcou C., Carosella E. D., Moreau Ph. The 14 bp Deletion-Insertion polymorphism in the 3 UT region of the HLA-G gene influences HLA-G mRNA stability. Hum Immunol 2003; 64(11):1005–1010. DOI: 10.1016/j.humimm.2003.08.347Rousseau Ph., Le Discorde M., Mouillot G., Marcou C., Carosella E. D., Moreau Ph. The 14 bp Deletion-Insertion polymorphism in the 3 UT region of the HLA-G gene influences HLA-G mRNA stability. Hum Immunol 2003; 64(11):1005–1010. DOI: 10.1016/j.humimm.2003.08.347Albayati Z., Alyami A., Alomar S., Middleton D., Bonnett L., Aleem S. et al. The Influence of Cytomegalovirus on Expression ofHLA-G and its Ligand KIR2DL4 by Human PeripheralBlood Leucocyte Subsets. Human Immunol 2017; 86: 396–407. DOI: 10.1111/sji.12594Albayati Z., Alyami A., Alomar S., Middleton D., Bonnett L., Aleem S. et al. The Influence of Cytomegalovirus on Expression ofHLA-G and its Ligand KIR2DL4 by Human PeripheralBlood Leucocyte Subsets. Human Immunol 2017; 86: 396–407. DOI: 10.1111/sji.12594Shankarkumar U., Shankarkumar A., Chedda Z., Ghosh K. Role of 14-bp deletion/insertion polymorphism in exon 8 of the HLA-G gene in recurrent spontaneous abortion patients. J Hum Reprod Sci 2011; 4: 143. DOI: 10.4103/0974-1208.92289Shankarkumar U., Shankarkumar A., Chedda Z., Ghosh K. Role of 14-bp deletion/insertion polymorphism in exon 8 of the HLA-G gene in recurrent spontaneous abortion patients. J Hum Reprod Sci 2011; 4: 143. DOI: 10.4103/0974-1208.92289Wang X., Jiang W., Zhang D. Association of 14-bp insertion/ deletion polymorphism of HLA-G gene with unexplained recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Tissue Antigens 2013; 81(2): 108. DOI: 10.1111/tan.12056Wang X., Jiang W., Zhang D. Association of 14-bp insertion/ deletion polymorphism of HLA-G gene with unexplained recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Tissue Antigens 2013; 81(2): 108. DOI: 10.1111/tan.12056Fan W., Li S., Huang Z., Chen Q. Relationship between HLA-G polymorphism and susceptibility to recurrent miscarriage: a meta-analysis of non-family based studies. J Assist Reprod Genet 2014; 31: 173. DOI: 10.1007/s10815-013-0155-2Fan W., Li S., Huang Z., Chen Q. Relationship between HLA-G polymorphism and susceptibility to recurrent miscarriage: a meta-analysis of non-family based studies. J Assist Reprod Genet 2014; 31: 173. DOI: 10.1007/s10815-013-0155-2Zhu Y., Huo Z., Lai J., Li S., Jiao H., Dang J. et al. Case-control study of a HLA-G 14-bp insertion-deletion polymorphism in women with recurrent miscarriages. Scand J Immunol 2010; 71: 52–54. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2009.02348.xZhu Y., Huo Z., Lai J., Li S., Jiao H., Dang J. et al. Case-control study of a HLA-G 14-bp insertion-deletion polymorphism in women with recurrent miscarriages. Scand J Immunol 2010; 71: 52–54. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2009.02348.xMeuleman T., Lashley L.E., Dekkers O.M., Lith J.M., Claas F.H., Bloemenkamp K.W. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Hum Immunol 2015; 76(5): 362–373. DOI: 10.1016/j.humimm.2015.02.004Meuleman T., Lashley L.E., Dekkers O.M., Lith J.M., Claas F.H., Bloemenkamp K.W. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Hum Immunol 2015; 76(5): 362–373. DOI: 10.1016/j.humimm.2015.02.004Шабалдин А.В., Цепокина А.В., Шмулевич С.А., Понасенко А.В., Игишева Л.Н., Шабалдина Е.В. Особенности распределения материнских аллелей и генотипов HLA-G 3’UTR и HLA-DR*B1 при различных формах врожденных пороков сердца у детей. Российский иммунологический журнал 2018; 12(1): 46–54.Shabaldin A.V., Tsepokina A.V., Shmulevich S.A., Ponasenko A.V., Igisheva L.N., Shabaldina E.V. Features of the distribution of maternal alleles and genotypes HLA-G 3’UTR and HLA-DR* B1 in various forms of congenital heart defects in children. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal 2018; 12(1): 46–54. (in Russ.)Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Болдырева М.Н. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека (HLA и естественный отбор). Физиологический журнал им. Сеченова 2006; 92(4): 393– 401.Haitov R.M., Alekseev L.P., Boldyreva M.N. New ideas about the function of the main complex of human immune response genes (HLA and natural selection). Fiziologicheskii zhurnal im. Sechenova 2006; 92(4): 393–401. (in Russ.)Jin B., Luo X.P., Ni H.C., Shen W., Shi H.M., Li Y. A meta-analysis of HLA-DR polymorphism and genetic susceptibility to idiopathic dilated cardiomyopathy. Molecular biology reports 2012; 39(1): 221–226. DOI: 10.1007/s11033-011-0729-yJin B., Luo X.P., Ni H.C., Shen W., Shi H.M., Li Y. A meta-analysis of HLA-DR polymorphism and genetic susceptibility to idiopathic dilated cardiomyopathy. Molecular biology reports 2012; 39(1): 221–226. DOI: 10.1007/s11033-011-0729-yMichalik J., ýierny D., Kantorová E., Kantárová D., Juraj J., Parnicka Z. et al. The association of HLA-DRB1 and HLADQB1 alleles with genetic susceptibility to multiple sclerosis in the Slovak population. Neurol Res 2015; 37(12): 1060–1067. DOI: 10.1080/01616412.2015.1115212Michalik J., ýierny D., Kantorová E., Kantárová D., Juraj J., Parnicka Z. et al. The association of HLA-DRB1 and HLADQB1 alleles with genetic susceptibility to multiple sclerosis in the Slovak population. Neurol Res 2015; 37(12): 1060–1067. DOI: 10.1080/01616412.2015.1115212Singh S., Bhattad S., Danda D. Genetics of juvenile idiopathic arthritis. Int J Rheum Dis 2014; 17(3): 233–236. DOI: 10.1111/1756-185X.12345Singh S., Bhattad S., Danda D. Genetics of juvenile idiopathic arthritis. Int J Rheum Dis 2014; 17(3): 233–236. DOI: 10.1111/1756-185X.12345Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Кофиади И.А. Роль иммуногенетики в решении фундаментальных и прикладных задач персонализированной медицины. Медицина экстремальных ситуаций 2016; 3(57): 9–24.Haitov R.M., Alekseev L.P., Kofiadi I.A. The role of immunogenetics in solving the fundamental and applied problems of personalized medicine. Meditsina ekstremalnyh situatsii. 2016; 3(57):9–24. (in Russ.)Шабалдин А.В., Шмулевич С.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Лукоянычева Е.Б., Горшкова С.В., Шабалдина Е.В. Особенности аллогенных взаимодействий в краткосрочной культуре лимфоцитов супругов, имеющих детей с врожденными пороками сердца или ранние репродуктивные потери. Медицинская иммунология 2019; 21(2): 279–292.Shabaldin A.V., Shmulevich S.A., Chistjakova G.N., Remizova I.I., Lukojanycheva E.B., Gorshkova S.V., Shabaldina E.V. Features of allogeneic interactions in a short-term culture of lymphocytes of spouses with children with congenital heart defects or early reproductive losses. Meditsinskaya immunologiya. 2019; 21(2): 279–292. (in Russ.)] DOI: 10.15789/1563-0625-2019-2-279-292

The authors declare that there are no conflicts of interest present.