perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2022-67-1-101-107perinatology-1586Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESАутосомно-доминантная умственная отсталость, связанная с геном MED13LAutosomal dominant intellectual disability associated with the MED13L genehttps://orcid.org/0000-0001-9465-4213ЛевченкоO. А.LevchenkoO. A.

Левченко Ольга Александровна — науч. сотр. лаборатории редактирования генома

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1Нагиева Сабина Эльмановна — студентка Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова,ORCID: 0000–0002–8837–4722119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 

Moscow

olevchenko@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8244-9367РуденскаяГ. Е.RudenskayaG. E.

Руденская Галина Евгеньевна — д.м.н., проф., гл. науч. сотр. научно-консультативного отделения 

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2672-6294МарковаТ. В.MarkovaT. V.

Маркова Татьяна Владимировна — к.м.н., врач-генетик консультативного отделения

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5946-4577БессоноваЛ. А.BessonovaL. A.

Бессонова Людмила Александровна — врач-генетик консультативного отделения 

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0972-5118МарахоновА. В.MarakhonovA. V.

Марахонов Андрей Владимирович — к.б.н., ст. науч. сотр. лаборатории генетической эпидемиологии 

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8837-4722НагиеваС. Э.NagievaS. E.

Нагиева Сабина Эльмановна — студентка

119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4905-1303ЩагинаО. А.ShchaginaO. A.

Щагина Ольга Анатольевна — к.м.н., вед. науч. сотр. лаборатории ДНК-диагностики, зав. лабораторией молекулярно-генетической диагностики

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1 

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4962-6947ЛавровА. В.LavrovA. V.

Лавров Александр Вячеславович — к.м.н., вед. науч. сотр. лаборатории редактирования генома

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202208042022671101107Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20222022Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1586

Умственная отсталость — широко распространенная группа заболеваний, встречающаяся у 1–3% населения. Более половины случаев умственной отсталости обусловлены различными генетическими причинами, в том числе моногенными. В статье описаны три клинических наблюдения MED13L-связанной умственной отсталости с аутосомно-доминантным типом наследования. Методами массового параллельного секвенирования у больных выявлены ранее не описанные, вероятно, патогенные варианты p.Cys118delinsTrpSer и p.Gln2111fs, а также ранее описанная мутация p.Pro866Leu в гене MED13L (NM_015335). Особый интерес представил семейный случай с двумя больными детьми от разных браков матери. В данной семье мутация, обнаруженная у обоих детей, не была обнаружена у матери (исследовали клетки крови и буккальный эпителий). Мы предполагаем наличие материнского гонадного мозаицизма, что позволяет рекомендовать семьям с подтвержденными случаями MED13L-ассоциированной умственной отсталости планировать беременность с проведением пренатальной или преимплантационной диагностики. Показано, что заболевание имеет широкое клиническое разнообразие и различается по тяжести даже в пределах одной семьи.

Intellectual disability is a widespread group of diseases with population frequency 1–3%. More than half of intellectual disability cases are due to various genetic causes, including monogenic ones. The paper describes three clinical cases of MED13L-associated intellectual disability with an autosomal dominant inheritance. Novel probably pathogenic variants p.Cys118delinsTrpSer and p.Gln2111fs, as well as the previously described p.Pro866Leu mutation in the MED13L gene (NM_015335), were detected in patients by massive parallel sequencing. А rare familial case with two affected maternal half-siblings was of particular interest since the mutation detected in both children was not found in the mother (blood cells and buccal epithelium were investigated). We assume the presence of gonadal mosaicism in the mother, which allows to recommend families with confirmed cases of MED13L-associated intellectual disability to plan pregnancies with prenatal or preimplantational diagnostics. The disease has been shown to have a wide clinical variability, even intrafamilial.

детиумственная отсталостьMRFACDген MED13Lмассовое параллельное секвенированиегонадный мозаицизмchildrenintellectual disabilityMRFACDMED13L genemassive parallel sequencinggonadal mosaicismReferencesЛавров А.В., Банников А.В., Чаушева А.И., Дадали Е.Л. Генетика умственной отсталости. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61(6): 13–20.A.V., Bannikov A.V., Chausheva A.I., Dadali E.L. Genetics of mental retardation. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii 2016; 61(6): 13–20. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027– 4065–2016–61–6–13–20Vissers L., de Ligt J., Gilissen C., Janssen I., Steehouwer M., de Vries P. et al. A de novo paradigm for mental retardation. Nat Publ Gr 2010; 42(12): 1109–1112. DOI: 10.1038/ng.712Vissers L., de Ligt J., Gilissen C., Janssen I., Steehouwer M., de Vries P. et al. A de novo paradigm for mental retardation. Nat Publ Gr 2010; 42(12): 1109–1112. DOI: 10.1038/ng.712Muncke N., Jung C., Rüdiger H., Ulmer H., Roeth R., Hubert A. et al. Missense Mutations and Gene Interruption in PROSIT240, a Novel TRAP240-Like Gene, in Patients with Congenital Heart Defect (Transposition of the Great Arteries). Circulation 2003; 108(23): 2843–2850. DOI: 10.1161/ 01.CIR.0000103684.77636.CDMuncke N., Jung C., Rüdiger H., Ulmer H., Roeth R., Hubert A. et al. Missense Mutations and Gene Interruption in PROSIT240, a Novel TRAP240-Like Gene, in Patients with Congenital Heart Defect (Transposition of the Great Arteries). Circulation 2003; 108(23): 2843–2850. DOI: 10.1161/ 01.CIR.0000103684.77636.CDTørring P.M., Larsen M.J., Brasch-Andersen C., Krogh L.N., Kibæk M., Laulund L. et al. Is MED13L-related intellectual disability a recognizable syndrome? Eur J Med Genet 2019; 62(2): 129–136. DOI: 10.1016/j.ejmg.2018.06.014Tørring P.M., Larsen M.J., Brasch-Andersen C., Krogh L.N., Kibæk M., Laulund L. et al. Is MED13L-related intellectual disability a recognizable syndrome? Eur J Med Genet 2019; 62(2): 129–136. DOI: 10.1016/j.ejmg.2018.06.014Wieczorek D. Autosomal dominant intellectual disability. Medgen 2018; 30(3): 318–322. DOI: 10.1007/s11825–018– 0206–2Wieczorek D. Autosomal dominant intellectual disability. Medgen 2018; 30(3): 318–322. DOI: 10.1007/s11825–018– 0206–2The Deciphering Developmental Disorders Study., Fitzgerald T., Gerety S., Jones W., Van Kogelenberg M., King D. et al. Largescale discovery of novel genetic causes of developmental disorders. Nature 2015; 519(7542): 223–228. DOI: 10.1038/ nature14135The Deciphering Developmental Disorders Study., Fitzgerald T., Gerety S., Jones W., Van Kogelenberg M., King D. et al. Largescale discovery of novel genetic causes of developmental disorders. Nature 2015; 519(7542): 223–228. DOI: 10.1038/ nature14135Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности днк человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (mps) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3–23.Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A. et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Meditsinskaya genetika 2019; 18(2): 3–23. (in Russ.) DOI: 10.25557/2073–7998.2019.02.3–23Smol T., Petit F., Piton A., Keren B., Sanlaville D., Afenjar A. et al. MED13L-related intellectual disability : involvement of missense variants and delineation of the phenotype. Neurogenetics 2018; 19(2): 93–103. DOI: 10.1007/s10048–018– 0541–0Smol T., Petit F., Piton A., Keren B., Sanlaville D., Afenjar A. et al. MED13L-related intellectual disability : involvement of missense variants and delineation of the phenotype. Neurogenetics 2018; 19(2): 93–103. DOI: 10.1007/s10048–018– 0541–0Asadollahi R., Zweier M., Gogoll L., Schiffmann R., Sticht H., Steindl K. et al. Genotype-phenotype evaluation of MED13L defects in the light of a novel truncating and a recurrent missense mutation. Eur J Med Genet 2017; 60(9): 451–464. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.06.004Asadollahi R., Zweier M., Gogoll L., Schiffmann R., Sticht H., Steindl K. et al. Genotype-phenotype evaluation of MED13L defects in the light of a novel truncating and a recurrent missense mutation. Eur J Med Genet 2017; 60(9): 451–464. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.06.004Aoi H., Mizuguchi T., Ceroni J.R., Kim V.E.H., Furquim I., Honjo R.S. et al. Comprehensive genetic analysis of 57 families with clinically suspected Cornelia de Lange syndrome. J Hum Genet 2019; 64(10): 967–978. DOI: 10.1038/s10038– 019–0643-zAoi H., Mizuguchi T., Ceroni J.R., Kim V.E.H., Furquim I., Honjo R.S. et al. Comprehensive genetic analysis of 57 families with clinically suspected Cornelia de Lange syndrome. J Hum Genet 2019; 64(10): 967–978. DOI: 10.1038/s10038– 019–0643-zUtami K.H., Winata C.L., Hillmer A.M., Aksoy I., Long H.T., Liany H. et al. Impaired development of neural-crest cellderived organs and intellectual disability caused by MED13L haploinsufficiency. Hum Mutat 2014; 35(11): 1311–1320. DOI: 10.1002/humu.22636Utami K.H., Winata C.L., Hillmer A.M., Aksoy I., Long H.T., Liany H. et al. Impaired development of neural-crest cellderived organs and intellectual disability caused by MED13L haploinsufficiency. Hum Mutat 2014; 35(11): 1311–1320. DOI: 10.1002/humu.22636Yamamoto T., Shimojima K., Ondo Y., Shimakawa S., Okamoto N. MED13L haploinsufficiency syndrome: A de novo frameshift and recurrent intragenic deletions due to parental mosaicism. Am J Med Genet Part A 2017; 173(5): 1264– 1269. DOI: 10.1002/ajmg.a.38168Yamamoto T., Shimojima K., Ondo Y., Shimakawa S., Okamoto N. MED13L haploinsufficiency syndrome: A de novo frameshift and recurrent intragenic deletions due to parental mosaicism. Am J Med Genet Part A 2017; 173(5): 1264– 1269. DOI: 10.1002/ajmg.a.38168Helderman-van Den Enden A.T., de Jong R., den Dunnen J..T, Houwing-Duistermaat J.J., Kneppers A.L., Ginjaar H.B. et al. Recurrence risk due to germ line mosaicism: Duchenne and Becker muscular dystrophy. Clin Genet 2009; 75(4): 465– 472. DOI: 10.1111/j.1399–0004.2009.01173.xHelderman-van Den Enden A.T., de Jong R., den Dunnen J..T, Houwing-Duistermaat J.J., Kneppers A.L., Ginjaar H.B. et al. Recurrence risk due to germ line mosaicism: Duchenne and Becker muscular dystrophy. Clin Genet 2009; 75(4): 465– 472. DOI: 10.1111/j.1399–0004.2009.01173.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.