perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2023-68-1-74-84perinatology-1778Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОпыт применения ритуксимаба у пациентов с ювенильной системной красной волчанкой: предварительные результаты двуцентрового когортного исследованияThe experience of rituximab therapy in patients with juvenile systemic lupus erythematosus: the preliminary results of two-center cohort studyhttps://orcid.org/0000-0002-4932-0588КалашниковаЭ. М.KalashnikovaE. M.

Калашникова Эльвира Маратовна — врач-педиатр детского приемного отделения

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

elka_valieva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7749-6663РауповР. К.RaupovR. K.

Раупов Ринат Каусарович — асп. кафедры госпитальной педиатрии; врач-ревматолог

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-5782-8373ЛюбимоваН. А.LyubimovaN. A.

Любимова Наталья Андреевна — к.м.н., врач-ревматолог

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-1383-3373КучинскаяЕ. М.KuchinskayaE. M.

Кучинская Екатерина Михайловна — врач-ревматолог

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-3703-4920МасаловаВ. В.MasalovaV. V.

Масалова Вера Васильевна — врач-ревматолог, асс. кафедры госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-0911-7817ИсуповаЕ. А.IsupovaE. A.

Исупова Евгения Алексеевна — к.м.н., врач-ревматолог клиники

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-0971-2018ГайдарЕ. В.GaidarE. V.

Гайдар Екатерина Владимировна — врач-ревматолог клиники

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-6834-1413ДубкоМ. Ф.DubkoM. F.

Дубко Маргарита Федоровна — к.м.н., доц. кафедры госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0001-6778-4127СнегиреваЛ. С.SnegirevaL. S.

Снегирева Людмила Степановна — врач-ревматолог клиники; врач высшей категории

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-9710-9277СорокинаЛ. С.SorokinaL. S.

Сорокина Любовь Сергеевна — к.м.н., врач-ревматолог клиники

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-6238-4121КорнишинаТ. Л.KornishinaT. L.

Корнишина Татьяна Леонидовна — врач детский кардиолог, асс. кафедры госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0003-4325-0125КаневаМ. А.KanevaM. A.

Канева Мария Александровна — врач-ревматолог клиники

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0003-4636-5825ЧиковаИ. А.ChikovaI. A.

Чикова Ирина Александровна — к.м.н., доц. кафедры госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-0953-5453ЛихачеваТ. С.LikhachevaT. S.

Лихачева Татьяна Серафимовна — асс. кафедры госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-6980-8046КолобоваО. Л.KolobovaO. L.

Колобова Оксана Леонидовна — к.м.н., доц. кафедры госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-8683-4270КалашниковаО. В.KalashnikovaO. V.

Калашникова Ольга Валерьевна — врач-ревматолог, зав. педиатрическим отделением №3 клиники, доц. кафедры госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0001-5776-1490ЧасныкВ. Г.ChasnykV. G.

Часнык Вячеслав Григорьевич — д.м.н., проф., зав. кафедрой госпитальной педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-1180-8086КостикМ. М.KostikM. M.

Костик Михаил Михайлович — д.м.н., проф. кафедры госпитальной педиатрии; cт. науч. сотр. научно-исследовательской лаборатории аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний научного центра мирового уровня «Центр персонализированной медицины»

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Saint Petersburg

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSaint Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава РоссииРоссияSaint Petersburg State Pediatric Medical University; Turner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma SurgeryRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияAlmazov National Medical Research CenterRussian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияSaint Petersburg State Pediatric Medical University; Almazov National Medical Research CenterRussian Federation2023020320236817484Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20232023Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1778

Системная красная волчанка — иммунопатологическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогнозом. Биологическая терапия позволяет уменьшить токсичность кортикостероидов и надежно контролировать течение заболевания.Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности терапии ритуксимабом у детей с системной красной волчанкой. Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены данные о 48 пациентах с системной красной волчанкой, получавших терапию ритуксимабом. Диагноз системной красной волчанки был установлен на основании классификационных критериев SLICC. У пациентов оценивали статус болезни исходно, на момент назначения ритуксимаба и затем ежегодно. Ритуксимаб назначали в связи с наличием волчаночного нефрита, поражения ЦНС, системы крови, неконтролируемых стандартной терапией, а также в случае выраженной кортикостероидной токсичности.Результаты. На фоне терапии ритуксимабом отмечено значительное снижение индекса активности SELENA–SLEDAI. Выявлены существенное снижение уровня антител к двуспиральной ДНК, нормализация уровня гемоглобина, СОЭ, комплемента С4. Уменьшилась доля пациентов с цитопениями; их полное отсутствие отмечено у пациентов, получающих терапию в течение 3 лет. Число пациентов с активным волчаночным нефритом уменьшилось с 16 на момент начала применения ритуксимаба до 1 через 3 года терапии. Отмечена существенная динамика протеинурии и гематурии, за исключением таковой у 1 пациента. Суточная доза кортикостероидов была снижена на 90% от исходной у пациентов, получавших терапию в течение 3 лет. Среди клинически значимых нежелательных явлений были 3 летальных исхода у пациентов с высокоактивным течением системной красной волчанки с неконтролируемым синдромом активации макрофагов, ассоциированным с инфекциями. Кроме того, фиксировались различные инфекционные осложнения, гипогаммаглобулинемия, требовавшие заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином.Заключение. Ритуксимаб может рассматриваться как вариант терапии для лечения тяжелых форм системной красной волчанки, резистентных к стандартной терапии. Требуются дальнейшие исследования для оценки эффективности и безопасности.

Systemic lupus erythematosus is an immunopathological disease which is characterized by a poor prognosis. Biologics applied in the disease treatment allow reducing the corticosteroid toxicity and controlling the disease.Purpose. To evaluate the efficacy and safety of rituximab therapy in children with systemic lupus erythematosus.Material and methods. The retrospective study included data of 48 patients with systemic lupus erythematosus treated with rituximab. Systemic lupus erythematosus was diagnosed based on the SLICC classification criteria. Patients were assessed at baseline disease status, at the time of rituximab initiation and follow-up. The indications for the rituximab were: lupus nephritis, CNS involvement, and hematological involvement resistant to the standard therapy, and in cases of severe corticosteroid toxicity.Results. During rituximab therapy the significant decrease of the SELENA–SLEDAI activity index was observed. There was a significant decrease of the level of antibodies against dsDNA, normalization of the levels of hemoglobin, ESR, complement C4. The proportion of patients with cytopenia decreased up to their complete absence in patients receiving therapy for three years. The number of patients with active lupus nephritis decreased from 16 at the time of rituximab initiation to 1 after 3 years of therapy. Significant dynamics of proteinuria and hematuria was noted, except for 1 patient. The daily dose of corticosteroids was reduced by 90% from baseline in patients treated for 3 years. Serious adverse events included three deaths in patients with high systemic lupus erythematosus activity with uncontrolled macrophage activation syndrome associated with infections. Various infectious complications, hypogammaglobulinemia, which required replacement therapy with intravenous immunoglobulin, were also recorded.Conclusion. Rituximab can be considered as an option for the treatment of severe forms of systemic lupus erythematosus which are resistant to standard therapy. Further studies are required to evaluate efficacy and safety.

детисистемная красная волчанкаВ-клеткиритуксимабволчаночный нефритchildrensystemic lupus erythematosusB-cellsrituximablupus nephritisИсследование выполнено за счет гранта Минобрнауки РФ (соглашение № 075–15–2022–301).The study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075–15–2022–301).ReferencesWatson L., Beresford M.W., Maynes C., Pilkington C., Marks S.D., Glackin Yu. et al. The indications, efficacy and adverse events of rituximab in a large cohort of patients with juvenile-onset SLE. Lupus 2015; 24(1): 10–17. DOI: 10.1177/0961203314547793Watson L., Beresford M.W., Maynes C., Pilkington C., Marks S.D., Glackin Yu. et al. The indications, efficacy and adverse events of rituximab in a large cohort of patients with juvenile-onset SLE. Lupus 2015; 24(1): 10–17. DOI: 10.1177/0961203314547793Thakral A., Klein-Gitelman M.S. An update on treatment and management of pediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatol Ther 2016; 3(2): 209–219. DOI: 10.1007/s40744–016–0044–0Thakral A., Klein-Gitelman M.S. An update on treatment and management of pediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatol Ther 2016; 3(2): 209–219. DOI: 10.1007/s40744–016–0044–0Sawhney S., Agarwal M. Rituximab use in pediatric systemic lupus erythematosus: Indications, efficacy and safety in an Indian cohort. Lupus 2021; 30(11): 1829–1836. DOI: 10.1177/09612033211034567Sawhney S., Agarwal M. Rituximab use in pediatric systemic lupus erythematosus: Indications, efficacy and safety in an Indian cohort. Lupus 2021; 30(11): 1829–1836. DOI: 10.1177/09612033211034567Basu B., Roy B., Babu B.G. Efficacy and safety of rituximab in comparison with common induction therapies in pediatric active lupus nephritis. Pediatr Nephrol 2017; 32(6): 1013–1021. DOI: 10.1007/s00467–017–3583-xBasu B., Roy B., Babu B.G. Efficacy and safety of rituximab in comparison with common induction therapies in pediatric active lupus nephritis. Pediatr Nephrol 2017; 32(6): 1013–1021. DOI: 10.1007/s00467–017–3583-xFanouriakis A., Tziolos N., Bertsias G., Boumpas D.T. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2021; 80(1): 14–25. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020–218272Fanouriakis A., Tziolos N., Bertsias G., Boumpas D.T. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2021; 80(1): 14–25. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020–218272Trindade V.C., Carneiro-Sampaio M., Bonfa E., Silva C.A. An Update on the Management of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Pediatr Drugs 2021; 23(4): 331–347. DOI: 10.1007/s40272–021–00457-zTrindade V.C., Carneiro-Sampaio M., Bonfa E., Silva C.A. An Update on the Management of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Pediatr Drugs 2021; 23(4): 331–347. DOI: 10.1007/s40272–021–00457-zАлексеева Е.И., Денисова Р.В., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Слепцова Т.В., Чомахидзе А.М. и др. Эффективность и безопасность ритуксимаба у детей с системной красной волчанкой: результаты ретроспективного исследования серии случаев. Вопросы современной педиатрии 2016; 15(5): 497–504. DOI: 10.15690/vsp.v15i5.1624Alexeeva E.I., Denisova R.V., Valieva S.I., Bzarova T.M., Sleptsova T.V., Chomakhidze A.M. et al. Efficacy and Safety of Rituximab in Children with Systemic Lupus Erythematosus: Results of a Retrospective Study of the Case Series. Voprosy sovremennoi pediatrii 2016; 15 5): 497–504. (in Russ.) DOI: 10.15690/vsp.v15i5.1624Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A., Aringer M., Bajema I., Boletis J.N. et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736–745. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019–215089Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A., Aringer M., Bajema I., Boletis J.N. et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736–745. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019–215089Chalhoub N.E., Wenderfer S.E., Levy D.M., Rouster-Stevens K., Aggarwal A., Savani S.I. et al. International Consensus For The Dosing Of Corticosteroids In Childhood Onset Systemic Lupus Erythematosus With Proliferative Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol 2021; 74(2): 263–273. DOI: 10.1002/art.41930Chalhoub N.E., Wenderfer S.E., Levy D.M., Rouster-Stevens K., Aggarwal A., Savani S.I. et al. International Consensus For The Dosing Of Corticosteroids In Childhood Onset Systemic Lupus Erythematosus With Proliferative Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol 2021; 74(2): 263–273. DOI: 10.1002/art.41930Ruiz-Irastorza G., Bertsias G. Treating systemic lupus erythematosus in the 21st century: new drugs and new perspectives on old drugs. Rheumatology 2020; 59(5): 69–81. DOI: 10.1093/rheumatology/keaa403Ruiz-Irastorza G., Bertsias G. Treating systemic lupus erythematosus in the 21st century: new drugs and new perspectives on old drugs. Rheumatology 2020; 59(5): 69–81. DOI: 10.1093/rheumatology/keaa403Арефьева А.Н. Применение ритуксимаба при системной красной волчанке у детей: обзор литературы. Научно-практическая ревматология 2019; 57(5): 578–583. DOI: 10.14412/1995–4484–2019–578–583Arefyeva A.N. Use of rituximab in systemic lupus erythematosus in children: a review. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya 2019; 57(5): 578–583. (in Russ.) DOI: 10.14412/1995–4484–2019–578–583Bag-Ozbek A., Hui-Yuen J.S. Emerging B-Cell therapies in systemic lupus erythematosus. Ther Clin Risk Manag 2021; 17: 39–54. DOI: 10.2147/TCRM.S252592Bag-Ozbek A., Hui-Yuen J.S. Emerging B-Cell therapies in systemic lupus erythematosus. Ther Clin Risk Manag 2021; 17: 39–54. DOI: 10.2147/TCRM.S252592Wise L.M., Stohl W. Belimumab and Rituximab in Systemic Lupus Erythematosus: A Tale of Two B Cell-Targeting Agents. Front Med 2020; 7: 303. DOI: 10.3389/fmed.2020.00303Wise L.M., Stohl W. Belimumab and Rituximab in Systemic Lupus Erythematosus: A Tale of Two B Cell-Targeting Agents. Front Med 2020; 7: 303. DOI: 10.3389/fmed.2020.00303Davies R., Sangle S., Jordan N., Aslam L., Lewis M., Wedgwood R. et al. Rituximab in the treatment of resistant lupus nephritis: therapy failure in rapidly progressive crescentic lupus nephritis. Lupus 2013; 22(6): 574–582. DOI: 10.1177/0961203313483376Davies R., Sangle S., Jordan N., Aslam L., Lewis M., Wedgwood R. et al. Rituximab in the treatment of resistant lupus nephritis: therapy failure in rapidly progressive crescentic lupus nephritis. Lupus 2013; 22(6): 574–582. DOI: 10.1177/0961203313483376Parikh S.V., Almaani S., Brodsky S., Rovin B.H. Update on lupus nephritis: core curriculum 2020. Am J Kidney Dis 2020; 76(2): 265–281. DOI: 10.1053/j.ajkd.2019.10.017Parikh S.V., Almaani S., Brodsky S., Rovin B.H. Update on lupus nephritis: core curriculum 2020. Am J Kidney Dis 2020; 76(2): 265–281. DOI: 10.1053/j.ajkd.2019.10.017Smith E.M.D., Lythgoe H., Midgley A., Beresford M. W., Hedrich, C.M. Juvenile-onset systemic lupus erythematosus: Update on clinical presentation, pathophysiology and treatment options. Clin Immunol 2019; 209: article 108274. DOI: 10.1016/j.clim.2019.108274Smith E.M.D., Lythgoe H., Midgley A., Beresford M. W., Hedrich, C.M. Juvenile-onset systemic lupus erythematosus: Update on clinical presentation, pathophysiology and treatment options. Clin Immunol 2019; 209: article 108274. DOI: 10.1016/j.clim.2019.108274Gunnarsson I., Jonsdottir T. Rituximab treatment in lupus nephritis — where do we stand? Lupus 2013; 22(4): 381–389. DOI: 10.1177/0961203312471574Gunnarsson I., Jonsdottir T. Rituximab treatment in lupus nephritis — where do we stand? Lupus 2013; 22(4): 381–389. DOI: 10.1177/0961203312471574Hui-Yuen J.S., Nguyen S.C., Askanase A.D. Targeted B cell therapies in the treatment of adult and pediatric systemic lupus erythematosus. Lupus 2016; 25(10): 1086–1096. DOI: 10.1177/0961203316652491Hui-Yuen J.S., Nguyen S.C., Askanase A.D. Targeted B cell therapies in the treatment of adult and pediatric systemic lupus erythematosus. Lupus 2016; 25(10): 1086–1096. DOI: 10.1177/0961203316652491Федеральный закон от 21.11.2011 №323-ФЗ (ред. от 26.03.2022) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» https://minzdrav.gov.ru/documents/7025-federalnyy-zakon-323-fz-ot-21-noyabrya-2011-g / Ссылка активна на 10.12.2022Federal Law of 21.11. 2011 N 323-FZ (as amended on 26.03.2022) «About the Fundamentals of Protecting the Health of Citizens in the Russian Federation». (in Russ.) https://minzdrav.gov.ru/documents/7025-federalnyy-zakon-323-fz-ot-21-noyabrya-2011-g /Weening J.J., D’Agati V.D., Schwartz M.M., Seshan S.V., Alpers C.E., Appel G.B. et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15(2): 241–250. DOI: 10.1097/01.ASN.0000108969.21691.5DWeening J.J., D’Agati V.D., Schwartz M.M., Seshan S.V., Alpers C.E., Appel G.B. et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15(2): 241–250. DOI: 10.1097/01.ASN.0000108969.21691.5DMosca M., Bombardieri S. Assessing remission in systematic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2006; 2(6): 99–104Mosca M., Bombardieri S. Assessing remission in systematic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2006; 2(6): 99–104Stolyar L., Lahita R.G., Panush R.S. Rituximab use as induction therapy for lupus nephritis: a systematic review. Lupus 2020; 29(8): 892–912. DOI: 10.1177/0961203320928412Stolyar L., Lahita R.G., Panush R.S. Rituximab use as induction therapy for lupus nephritis: a systematic review. Lupus 2020; 29(8): 892–912. DOI: 10.1177/0961203320928412Tambralli A., Beukelman T., Cron R.Q., Stoll M.L. Safety and Efficacy of Rituximab in Childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus and Other Rheumatic Diseases. J Rheumatol 2015; 42(3): 541–546. DOI: 10.3899/jrheum.140863Tambralli A., Beukelman T., Cron R.Q., Stoll M.L. Safety and Efficacy of Rituximab in Childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus and Other Rheumatic Diseases. J Rheumatol 2015; 42(3): 541–546. DOI: 10.3899/jrheum.140863Willems M., Haddad E., Niaudet P., Kone-Paut I., Bensman A., Cochat P. et al. Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Pediatr 2006; 148 (5): 623–627. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.01.041Willems M., Haddad E., Niaudet P., Kone-Paut I., Bensman A., Cochat P. et al. Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Pediatr 2006; 148 (5): 623–627. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.01.041Костик М.М., Кучинская Е.М., Абдурагимова Ф.Н., Гурина О.П., Калашникова О.В., Часнык В.Г. Опыт применения ритуксимаба у детей с системной красной волчанкой: ретроспективное исследование серии случаев. Вопросы современной педиатрии 2016; 15 (3): 295–300. DOI: 10.15690/vsp.v15i3.1567Kostik M.M., Kuchinskaya E.M., Abduragimova F.N., Gurina O.P., Kalashnikova O.V., Chasnyk V.G. Experience in Rituximab Administration in Children with Systemic Lupus Erythematosus: a Retrospective Study of the Case Series. Voprosy sovremennoi pediatrii 2016; 15(3): 295–300. (in Russ.) DOI: 10.15690/vsp.v15i3.1567

The authors declare that there are no conflicts of interest present.