perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2023-68-2-22-28perinatology-1797Research ArticleОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫLITERATURE REVIEWSМикофенолата мофетил в терапии первичного нефротического синдрома у детейMycophenolate mofetil in therapy of primary nephrotic syndrome in childrenhttps://orcid.org/0000-0002-0942-0103МорозовС. Л.MorozovS. L.

Морозов Сергей Леонидович — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек им. профессора М.С. Игнатовой Научно-исследовательского клинического института педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева; доцент кафедры госпитальной педиатрии №2 педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

mser@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2059-8121КурсоваТ. С.KursovaT. S.

Курсова Татьяна Сергеевна — врач–ординатор 

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5160-4512ПетросянЭ. К.PetrosyanE. K.

Петросян Эдита Константиновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии им. академика В.А. Таболина педиатрического факультета, заведующая нефрологическим отделением Российской детской клинической больницы

119571 Москва, Ленинский пр-т, д. 117

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7663-6070ПирузиеваО. Р.PiruzievaO. R.

Пирузиева Оксана Рашидовна — врач–нефролог отделения нефрологии

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103ДлинВ. В.DlinV. V.

Длин Владимир Викторович — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела наследственных и приобретенных болезней почек им. профессора М.С. Игнатовой, заместитель директора по научной работе в педиатрии 

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ОСП «Российская детская клиническая больница» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияPirogov Russian National Research Medical University; Russian Children’s Clinical Hospital of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2023270420236822228Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20232023Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1797

Идиопатический нефротический синдром — наиболее частое гломерулярное заболевание у детей с распространенностью 1,15–16,9 случая на 100 тыс. детей в год во всем мире. В ряде случаев нефротический синдром имеет часто рецидивирующее течение или формируется зависимость от стероидной терапии, что обусловливает необходимость назначения иммуносупрессивной терапии. До настоящего времени в клинической практике нет однозначного подхода среди врачей к ведению пациентов с нефротическим синдромом, особенно если это касается дальнейшего выбора иммуносупресивной терапии. Из-за серьезных побочных эффектов длительного приема кортикостероидов врачи назначают стероидные адъюванты для поддержания ремиссии и ограничения накопительного эффекта глюкокортикостероидов. Предполагается, что среди адъювантов микофенолат мофетил (активной частью которого служит микофеноловая кислота) — наиболее предпочтительный вариант благодаря меньшему количеству нежелательных явлений, приемлемой переносимости и при этом высокой эффективности. В статье приводятся преимущества и особенности применения микофеноловой кислоты в клинической практике, а также данные по фармакодинамике и лекарственному мониторингу препарата, обсуждаются вопросы персонализированной   медицины.

Idiopathic nephrotic syndrome is the most common glomerular disease in children, with a prevalence of 1.15–16.9 cases per 100,000 children per year worldwide. In some cases, nephrotic syndrome has a frequently relapsing course or dependence on steroid therapy is formed, which leads to the appointment of immunosuppressive therapy. So far, in clinical practice, there is no unambiguous approach among physicians to the management of patients with nephrotic syndrome, especially when it comes to the further choice of immunosuppressive therapy. Because of the serious side effects of long-term corticosteroid use, doctors prescribe steroid adjuvants to maintain remission and limit the cumulative effect of glucocorticosteroids. Among adjuvants, mycophenolate mofetil, with mycophenolic acid as the active ingredient, is believed to be the most preferred option due to fewer adverse events, acceptable tolerability and, at the same time, high efficacy. This article describes the advantages and features of the use of mycophenolic acid in clinical practice, provides data on pharmacodynamics and drug monitoring, and discusses issues of personalized medicine.

детинефротический синдроммикофенолата мофетилстероидная терапияфармакодинамикаchildrennephrotic syndromemycophenolate mofetilsteroid therapypharmacodynamicsReferencesTrautmann A., Boyer O., Hodson E., Bagga A., Gipson D.S., Samuel S. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2023; 38(3): 877–919. DOI: 10.1007/s00467–022–05739–3Trautmann A., Boyer O., Hodson E., Bagga A., Gipson D.S., Samuel S. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2023; 38(3): 877–919. DOI: 10.1007/s00467–022–05739–3Trautmann A., Vivarelli M., Samuel S., Gipson D., Sinha A., Schaefer F. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2020; 35(8): 1529–1561. DOI: 10.1007/s00467–020–04519–1Trautmann A., Vivarelli M., Samuel S., Gipson D., Sinha A., Schaefer F. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2020; 35(8): 1529–1561. DOI: 10.1007/s00467–020–04519–1Noone D.G., Iijima K., Parekh R. Idiopathic nephrotic syndrome in children. The Lancet 2018; 392(10141): 61–74. DOI: 10.1016/S0140–6736(18)30536–1Noone D.G., Iijima K., Parekh R. Idiopathic nephrotic syndrome in children. The Lancet 2018; 392(10141): 61–74. DOI: 10.1016/S0140–6736(18)30536–1Ehren R., Benz M.R., Brinkkötter P.T., Dötsch J., Eberl W.R., Gellermann J. et al. Pediatric idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome: diagnosis and therapy — short version of the updated German best practice guideline (S2e) — AWMF register no. 166–001, 6/2020. Pediatr Nephrol 2021; 36(10): 2971–2985. DOI: 10.1007/s00467–021–05135–3Ehren R., Benz M.R., Brinkkötter P.T., Dötsch J., Eberl W.R., Gellermann J. et al. Pediatric idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome: diagnosis and therapy — short version of the updated German best practice guideline (S2e) — AWMF register no. 166–001, 6/2020. Pediatr Nephrol 2021; 36(10): 2971–2985. DOI: 10.1007/s00467–021–05135–3Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Сухоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 62(4): 19–24. DOI: 10.21508/1027–4065–2017–62–4–19–24Morozov S.L., Dlin V.V., Sadykov A.R., Voronkova A.S., Suhorukov V.S. Mechanisms of resistance to immunosuppressive therapy in patients with nephrotic syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2017; 62(4): 19–24. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027–4065–2017–62–4–19–24Hackl A., Zed S., Diefenhardt P., Binz-Lotter J., Ehren R., Weber L.T. The role of the immune system in idiopathic nephrotic syndrome. Mol Cell Pediatr 2021; 8(1): 18. DOI: 10.1186/s40348–021–00128–6Hackl A., Zed S., Diefenhardt P., Binz-Lotter J., Ehren R., Weber L.T. The role of the immune system in idiopathic nephrotic syndrome. Mol Cell Pediatr 2021; 8(1): 18. DOI: 10.1186/s40348–021–00128–6Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. The Lancet 1974; 304(7880): 556–560. DOI: 10.1016/S0140–6736(74)91880–7Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. The Lancet 1974; 304(7880): 556–560. DOI: 10.1016/S0140–6736(74)91880–7Морозов С.Л., Длин В.В. К вопросу о стероидной терапии первичного нефротического синдрома у детей. Практическая медицина. 2020; 18(3): 26–31.Morozov S.L., Dlin V.V. On the issue of steroid therapy for primary nephrotic syndrome in children. Prakticheskaya meditsina 2020; 18(3): 26–31. (in Russ.)Морозов С.Л., Воронкова А.С., Длин В.В. Значение экспрессии гена ABCB1 у детей с идиопатическим нефротическим синдромом. Нефрология 2021; 25(1): 83–89. DOI: 10.36485/1561– 6274–2021–25–1–83–89Morozov S.L., Voronkova A.S., Dlin V.V. Significance of ABCB1 gene expression in children with idiopathic nephrotic syndrome 2021; 25(1): 83–89. (in Russ.) DOI: 10.36485/1561–6274–2021–25–1–83–89Barbarino J.M., Staatz C.E., Venkataramanan R., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: cyclosporine and tacrolimus pathways. Pharmacogenetics and Genomics 2013; 23(10): 563–585. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328364db84Barbarino J.M., Staatz C.E., Venkataramanan R., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: cyclosporine and tacrolimus pathways. Pharmacogenetics and Genomics 2013; 23(10): 563–585. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328364db84Dai Y., Hebert M.F., Isoherranen N., Davis C.L., Marsh C., Shen D.D. et al. Effect of CYP3A5 polymorphism on tacrolimus metabolic clearance in vitro. Drug Metab Dispos 2006; 34(5): 836–847. DOI: 10.1124/dmd.105.008680Dai Y., Hebert M.F., Isoherranen N., Davis C.L., Marsh C., Shen D.D. et al. Effect of CYP3A5 polymorphism on tacrolimus metabolic clearance in vitro. Drug Metab Dispos 2006; 34(5): 836–847. DOI: 10.1124/dmd.105.008680Морозов С.Л., Воронкова А.С., Длин В.В., Туркина Т.И., Сухоруков В.С. Анализ экспрессии генов по технологии nCounter Nanostring в медицинских исследованиях: опыт использования у детей с нефротическим синдромом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2019; 64(1): 110–115. DOI: 10.21508/1027–4065–2019–64–1–110–115)Morozov S.L., Voronkova A.S., Dlin V.V., Turkina T.I., Suhorukov V.S. Analysis of gene expression using nCounter Nanostring technology in medical research: experience of use in children with nephrotic syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2019; 64(1): 110–115. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027–4065–2019–64–1–110–115)Rong Y., Jun H., Kiang T.K.L. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in paediatric patients. Br J Clin Pharmacol 2021; 87(4): 1730–1757. DOI: 10.1111/bcp.14590Rong Y., Jun H., Kiang T.K.L. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in paediatric patients. Br J Clin Pharmacol 2021; 87(4): 1730–1757. DOI: 10.1111/bcp.14590Игнатова М. С., Длин В.В. Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 62(6): 29–44. DOI: 10.21508/1027–4065–2017–62–5–29–44Ignatova M.S., Dlin V.V. Nephrotic syndrome: past, present and future. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2017; 62(6): 29–44. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027–4065–2017–62–5–29–44Na Takuathung M., Sakuludomkan W., Koonrungsesomboon N. The impact of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolic acid: systematic review and meta-analysis. Clin Pharmacokinet 2021; 60(10): 1291–1302. DOI: 10.1007/s40262–021–01037–7Na Takuathung M., Sakuludomkan W., Koonrungsesomboon N. The impact of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolic acid: systematic review and meta-analysis. Clin Pharmacokinet 2021; 60(10): 1291–1302. DOI: 10.1007/s40262–021–01037–7Zhao W., Fakhoury M., Deschênes G., Roussey G., Brochard K., Niaudet P. et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of mycophenolic acid following administration of mycophenolate mofetil in de novo pediatric renal-transplant patients. J Clin Pharmacol 2010; 50(11): 1280–1291. DOI: 10.1177/0091270009357429Zhao W., Fakhoury M., Deschênes G., Roussey G., Brochard K., Niaudet P. et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of mycophenolic acid following administration of mycophenolate mofetil in de novo pediatric renal-transplant patients. J Clin Pharmacol 2010; 50(11): 1280–1291. DOI: 10.1177/0091270009357429Funatogawa T., Narita Y., Tamura A., Mii K., Sugitani Y., Uchida T. Use of mycophenolate mofetil in patients with pediatric and adult primary nephrotic syndrome: information from a Japanese hospital claims database. Clin Exp Nephrol 2022; 26(10): 1005–1013. DOI: 10.1007/s10157–022–02233-wFunatogawa T., Narita Y., Tamura A., Mii K., Sugitani Y., Uchida T. Use of mycophenolate mofetil in patients with pediatric and adult primary nephrotic syndrome: information from a Japanese hospital claims database. Clin Exp Nephrol 2022; 26(10): 1005–1013. DOI: 10.1007/s10157–022–02233-wИгнатова М.С. Детская нефрология. Руководство для врачей. Москва: Медицинское информационное агентство; 2011: 696.Ignatova M.S. Pediatric Nephrology. Guide for doctors. Moskva: Meditsinskoe informatsionnoe аgentstvo; 2011: 696. (in Russ.)Lamba V., Sangkuhl K., Sanghavi K., Fish A., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: mycophenolic acid pathway. Pharmacogenet Genomics 2014; 24(1): 73–79. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000010Lamba V., Sangkuhl K., Sanghavi K., Fish A., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: mycophenolic acid pathway. Pharmacogenet Genomics 2014; 24(1): 73–79. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000010Sherwin C.M.T., Fukuda T., Brunner H.I., Goebel J., Vinks A.A. The evolution of population pharmacokinetic models to describe the enterohepatic recycling of mycophenolic acid in solid organ transplantation and autoimmune disease: Clin Pharmacokin 2011; 50(1): 1–24. DOI: 10.2165/11536640–000000000–00000Sherwin C.M.T., Fukuda T., Brunner H.I., Goebel J., Vinks A.A. The evolution of population pharmacokinetic models to describe the enterohepatic recycling of mycophenolic acid in solid organ transplantation and autoimmune disease: Clin Pharmacokin 2011; 50(1): 1–24. DOI: 10.2165/11536640–000000000–00000Sobiak J., Resztak M., Chrzanowska M., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. The evaluation of multiple linear regression-based limited sampling strategies for mycophenolic acid in children with nephrotic syndrome Molecules [Internet] 2021; 26(12): 3723. DOI: 10.3390/molecules26123723Sobiak J., Resztak M., Chrzanowska M., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. The evaluation of multiple linear regression-based limited sampling strategies for mycophenolic acid in children with nephrotic syndrome Molecules [Internet] 2021; 26(12): 3723. DOI: 10.3390/molecules26123723Hackl Á., Cseprekál O., Gessner M., Liebau M.C., Habbig S., Ehren R. et al. Mycophenolate mofetil therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome: does therapeutic drug monitoring make a difference? Therapeutic Drug Monitoring [Internet] 2016; 38(2): 274–279. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000258Hackl Á., Cseprekál O., Gessner M., Liebau M.C., Habbig S., Ehren R. et al. Mycophenolate mofetil therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome: does therapeutic drug monitoring make a difference? Therapeutic Drug Monitoring [Internet] 2016; 38(2): 274–279. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000258Tellier S., Dallocchio A., Guigonis V., Saint-Marcoux F., Llanas B., Ichay L. et al. Mycophenolic Acid Pharmacokinetics and Relapse in Children with Steroid-Dependent Idiopathic Nephrotic Syndrome. CJASN [Internet] 2016; 11(10): 1777– 1782. DOI: 10.2215/CJN.00320116Tellier S., Dallocchio A., Guigonis V., Saint-Marcoux F., Llanas B., Ichay L. et al. Mycophenolic Acid Pharmacokinetics and Relapse in Children with Steroid-Dependent Idiopathic Nephrotic Syndrome. CJASN [Internet] 2016; 11(10): 1777– 1782. DOI: 10.2215/CJN.00320116Querfeld U., Weber L.T. Mycophenolate mofetil for sustained remission in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol [Internet] 2018; 33(12): 2253–2265. DOI: 10.1007/s00467–018–3970-yQuerfeld U., Weber L.T. Mycophenolate mofetil for sustained remission in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol [Internet] 2018; 33(12): 2253–2265. DOI: 10.1007/s00467–018–3970-ySobiak J., Jóźwiak A., Wziętek H., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. The application of inosine 5′-monophosphate dehydrogenase activity determination in peripheral blood mononuclear cells for monitoring mycophenolate mofetil therapy in children with nephrotic syndrome. Pharmaceuticals [Internet] 2020; 13(8): 200. DOI: 10.3390/ph13080200Sobiak J., Jóźwiak A., Wziętek H., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. The application of inosine 5′-monophosphate dehydrogenase activity determination in peripheral blood mononuclear cells for monitoring mycophenolate mofetil therapy in children with nephrotic syndrome. Pharmaceuticals [Internet] 2020; 13(8): 200. DOI: 10.3390/ph13080200Sobiak J., Resztak M., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. Inosine monophosphate dehydrogenase activity and mycophenolate pharmacokinetics in children with nephrotic syndrome treated with mycophenolate mofetil. Clin Exp Pharma Physiol 2022; 49(11): 1197–1208. DOI: 10.1111/1440–1681.13706Sobiak J., Resztak M., Zachwieja J., Ostalska-Nowicka D. Inosine monophosphate dehydrogenase activity and mycophenolate pharmacokinetics in children with nephrotic syndrome treated with mycophenolate mofetil. Clin Exp Pharma Physiol 2022; 49(11): 1197–1208. DOI: 10.1111/1440–1681.13706Hedstrom L. IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition. Chem Rev 2009; 109(7): 2903–2928. DOI: 10.1021/cr900021wHedstrom L. IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition. Chem Rev 2009; 109(7): 2903–2928. DOI: 10.1021/cr900021wWinnicki W., Fichtenbaum A., Mitulovič G., Herkner H., Regele F., Baier M. et al. Individualization of mycophenolic acid therapy through pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacodynamic testing. Biomedicines 2022; 10(11): 2882. DOI: 10.3390/biomedicines10112882Winnicki W., Fichtenbaum A., Mitulovič G., Herkner H., Regele F., Baier M. et al. Individualization of mycophenolic acid therapy through pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacodynamic testing. Biomedicines 2022; 10(11): 2882. DOI: 10.3390/biomedicines10112882Kirpalani A., Rothfels L., Sharma A.P., Cuellar C.R., Filler G. Nephrotic state substantially enhances apparent mycophenolic acid clearance. Clin Nephrol [Internet] 2019; 91(3): 162– 171. DOI: 10.5414/CN109583Kirpalani A., Rothfels L., Sharma A.P., Cuellar C.R., Filler G. Nephrotic state substantially enhances apparent mycophenolic acid clearance. Clin Nephrol [Internet] 2019; 91(3): 162– 171. DOI: 10.5414/CN109583Nishimura T., Uemura O., Hibino S., Tanaka K., Kitagata R., Yuzawa S. et al. Serum albumin level is associated with mycophenolic acid concentration in children with idiopathic nephrotic syndrome. Eur J Pediatr [Internet] 2022; 181(3): 1159–1165. DOI: 10.1007/s00431–021–04294–7Nishimura T., Uemura O., Hibino S., Tanaka K., Kitagata R., Yuzawa S. et al. Serum albumin level is associated with mycophenolic acid concentration in children with idiopathic nephrotic syndrome. Eur J Pediatr [Internet] 2022; 181(3): 1159–1165. DOI: 10.1007/s00431–021–04294–7

The authors declare that there are no conflicts of interest present.