perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2023-68-2-47-52perinatology-1800Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКлинико-патогенетическое значение факторов иммунитета при врожденной генерализованной инфекции, вызванной вирусом простого герпесаClinical and pathogenetic significance of immunity factors in congenital generalized infection caused by the herpes simplex virushttps://orcid.org/0000-0001-8047-7148ЛевковичМ. А.LevkovichM. A.

Левкович Марина Аркадьевна — доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отдела аллергических и аутоиммунных заболеваний в педиатрии Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии 

344012 Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Rostov-on-Don

xlma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0036-4926КравченкоЛ. В.KravchenkoL. V.

Кравченко Лариса Вахтанговна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник педиатрического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии 

344012 Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-4570-6405КрукиерИ. И.КrukierI. I.

Крукиер Ирина Ивановна — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии 

344012 Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0002-6537-3436ЕрмоловаН. В.ErmolovaN. V.

Ермолова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, доцент, нач. акушерско-гинекологического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии 

344012 Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Rostov-on-Don

АвруцкаяВ. В.AvrutskayaV. V.

Авруцкая Валерия Викторовна — доктор медицинских наук, доцент, руководитель амбулаторно-консультативного отделения Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии 

344012 Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0001-8574-6394КаушанскаяЛ. В.KaushanskayaL. V.

Каушанская Людмила Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель симуляционного центра Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии 

344012 Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0002-9780-1431ЛевковичА. Ю.LevkovichA. Yu.

Левкович Александр Юрьевич — кандидат медицинских наук, преподаватель симуляционного центра Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии 

344012 Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Rostov-on-Don

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияRostov State Medical UniversityRussian Federation2023270420236824752Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20232023Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1800

Внутриутробные инфекции относятся к тяжелым заболеваниям, которые во многом определяют уровень младенческой смертности. У новорожденных, перенесших внутриутробные инфекции, нередко возникают отдаленные последствия, приводящие к инвалидности. Одна из внутриутробных инфекций — врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (неонатальный герпес). Неонатальный герпес встречается реже (1:2000 живорожденных), чем цитомегаловирусная инфекция, однако клиническая симптоматика при этом заболевании, характеризуется мультиорганным поражением.

Цель исследования

Цель исследования. Определить роль факторов иммунитета в развитии врожденной генерализованной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы 22 новорожденных с врожденной генерализованной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса (1-я группа). Контрольную группу составили 26 здоровых новорожденных, родившихся у женщин с неосложненным течением беременности и родов. Определение популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов и моноцитов периферической крови, уровня экспрессии маркеров активации, регуляторных Т-клеток (Тreg) проводили методом лазерной проточной цитофлюорометрия, используя реагенты фирмы Immunotex (Франция), «Caltag» (США), HyCultbiotechnology (Нидерланды): FITC (изотиоцианатфлуоресцеина) — меченые CD3+,CD4+, CD8+, CD16+, СD19+, СD282+ и PE (фикоэритрин) — меченые CD95+, CD25+, CD14+. Определение количества лимфоцитов, вступивших в апоптоз, с использованием диагностического набора, включающего Аннексин-V, меченый FITC и пропидий йодид (PI; Caltag, США). Концентрацию IFN-γ, IFN-α, IL-12 в сыворотке крови новорожденных определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем BenderMedsistems.

Результаты

Результаты. Развитие врожденной генерализованной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, сопряжено с недостаточностью продукции IFN-α, IFN-γ, IL-12, снижением количества моноцитов, экспрессирующих TLR-2, снижением относительного количества лимфоцитов CD8+, CD16+, активационных маркеров CD25+, на поверхности NK-клеток, в сочетании с повышением СD16+, СD95+, Аннексин-V+, PI+, количества Тreg.

Заключение

Заключение. Результаты работы свидетельствует об угнетении ранних этапов врожденного иммунного ответа, нарушении эффекторной функции иммунокомпетентных клеток, процессов апоптоза, что способствует формированию супрессорного режима иммунорегуляции при врожденной генерализованной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.

Intrauterine infections are serious diseases that largely determine the level of infant mortality. Newborns who have had intrauterine infections often have long-term consequences, leading to disability. One of the intrauterine infections is a congenital infection caused by the herpes simplex virus (neonatal herpes). Neonatal herpes occurs less frequently (1:2000 live births) than cytomegalovirus fection, but the clinical symptoms in this disease are characterized by multiorgan damage.

Purpose

Purpose. To determine the role of immune factors in the development of congenital generalized HSV infection.

Material and methods

Material and methods. Twenty-two newborns with a severe form of congenital generalized infection caused by the herpes simplex virus infection were examined (group I). The control group consisted of 26 healthy newborns born to women with uncomplicated pregnancy and childbirth. Determination of the population and subpopulation composition of peripheral blood lymphocytes and monocytes, the level of expression of activation markers, T-regulatory cells (Treg) was carried out by laser fl w cytometry using reagents from Immunotex (France), Caltag (USA), HyCultbiotechnology (Netherlands): FITC (fl           escein isothiocyanate) — labeled CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD19+, CD282+ and PE (phycoerythrin)-labeled CD95+, CD25+, CD14+. Determination of the number of lymphocytes that have entered apoptosis using a diagnostic kit including Annexin-V, labeled with FITC and propidium iodide (PI), (Caltag, USA). The concentration of IFN-γ, IFN-α, IL-12 in the blood serum of newborns was determined by ELISA using BenderMedsistems test systems.

Results

Results. The development of a congenital generalized infection caused by the herpes simplex virus is associated with a lack of IFN-α, IFN-γ, IL-12 production, a decrease in the number of monocytes expressing TLR-2, a decrease in the relative number of CD8+, CD16+ lymphocytes, CD25+ activation markers, on the surface of NK cells, in combination with an increase in CD16 + CD95 +, AnnexinV + PI +, the number of Tregs.

Conclusion

Conclusion. The results of the work indicate suppression of the early stages of the innate immune response, impaired effector function of immunocompetent cells, apoptosis processes

новорожденные детииммунитетTLR-рецепторыврожденная инфекциявирус простого герпесаNewbornsimmunityTLR receptorscongenital infectionherpes simplex virusReferencesДегтярев Д.Н., Заплатников А.Л., Рюмина И.М. Врожденные иперинатальные инфекции. Неонатология: Национальное руководство. Под ред. Н.Н. Володина. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020: 566–597.Degtyarev D.N., Zaplatnikov A.L., Ryumina I.M. Congenital and perinatal infections. Neonatology: National Guidelines. Ed. N.N. Volodin. Moscow: GEOTAR-Media, 2020: 566–597. (in Russ.)Иванова Р.А., Васильев В.В., Рогозина Н.В., Гринева А.А., Ушакова Г.М. Врожденная герпетическая инфекция: современные подходы к профилактике, диагностике, лечению. Детские инфекции 2021; 20(4): 47–52. DOI: 10.22627/2072–8107–2021–20–4–47–52Ivanova R.A., Vasiliev V.V., Rogozina N.V., Grineva A.A., Ushakova G.M. Congenital herpetic infection: modern subapproaches to prevention, diagnosis, treatment. Detskiye infektsii 2021; 20(4): 47–52. (in Russ.) DOI: 10.22627/2072–8107–2021–20–4–47–52Neuberger I., Garcia J., Meyers M.L., Feygin T., Bulas D.I., Mirsky D.M. Imaging of congenital central nervous system infections. Pediatr Radiol 2018; 48(4): 513–523. DOI: 10.1007/s00247–018–4092–1Neuberger I., Garcia J., Meyers M.L., Feygin T., Bulas D.I., Mirsky D.M. Imaging of congenital central nervous system infections. Pediatr Radiol 2018; 48(4): 513–523. DOI: 10.1007/s00247–018–4092–1Poole C.L., Kimberlin D.W. Antiviral Drugs in Newborn and Children. Pediatr Clin North Am 2017; 64(6): 14031415. DOI: 10.1016/j.pcl.2017.08.014Poole C.L., Kimberlin D.W. Antiviral Drugs in Newborn and Children. Pediatr Clin North Am 2017; 64(6): 14031415. DOI: 10.1016/j.pcl.2017.08.014Исаков Д.В., Исаков В.А. Простой и опоясывающий герпес (клиника, лечение и профилактика): руководство для врачей. Под ред. В.А. Исакова. Санкт-Петербург: СпецЛит, 2021; 539.Isakov D.V., Isakov V.A. Herpes simplex and herpes zoster (clinicalfeatures, treatment and prevention): A Guidelines for Medical Doctors. Ed. V.A. Isakov. St. Petersburg: SpetsLit, 2021; 539. (in Russ.)James S.H., Kimberlin D.W. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection. Infect Dis Clin North Am 2015; 29(3): 391–400. DOI: 10.1016/j.idc.2015.05.001James S.H., Kimberlin D.W. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection. Infect Dis Clin North Am 2015; 29(3): 391–400. DOI: 10.1016/j.idc.2015.05.001Drumm C.M., Caufield M.C., DeKlotz C.M., Pasieka H.B., Abubakar K.M. Intrauterine Herpes Simplex Virus Infection Presenting as a Zosteriform Eruption in a Newborn. AJP Rep 2018; 8(1): e33–e36. DOI: 10.1055/s-0038–1635100Drumm C.M., Caufield M.C., DeKlotz C.M., Pasieka H.B., Abubakar K.M. Intrauterine Herpes Simplex Virus Infection Presenting as a Zosteriform Eruption in a Newborn. AJP Rep 2018; 8(1): e33–e36. DOI: 10.1055/s-0038–1635100Voekt C.A., Rinderknecht T., Hirsch H.H., Blaich A., Hösli I.M. Ultrasound indications for maternal STORCH testing in pregnancy. Swiss Med Wkly 2017; 147: w14534. DOI: 10.4414/smw.2017.14534Voekt C.A., Rinderknecht T., Hirsch H.H., Blaich A., Hösli I.M. Ultrasound indications for maternal STORCH testing in pregnancy. Swiss Med Wkly 2017; 147: w14534. DOI: 10.4414/smw.2017.14534Кравченко Л.В., Левкович М.А. Механизмы иммуносупрессии при частых ОРВИ у детей раннего возраста после неонатальной цитомегаловирусной инфекции. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии 2017; 2(9): 34–38. DOI: 10.22328/2077–9828–2017–9–3–34–38Kravchenko L.V., Levkovich M.A. Mechanisms of immunosuppression upon frequent acute viral respiratory infections in infants after neonatal cytomegalovirus infection. VICH-infektsiya i immunosupressii 2017; 9(3): 34–38. (in Russ.) DOI: 10.22328/2077–9828–2017–9–3–34–38Кравченко Л.В., Левкович М.А., Пятикова М.В. Роль полиморфизма гена интерферон-γ и интерферонопродукции в патогенезе инфекции, вызванной вирусом герпеса 6-го типа у детей раннего возраста. Клиническая лабораторная диагностика 2018; 63(6): 357–361. DOI: 10.18821/0869–2084–2018–63–6–357–361Kravchenko L.V., Levkovich M.A., Pyatikova M.V. The role of interferon γ gene polymorphism and interferon production in the pathogenesis of infection caused by the herpes virus type 6 in young children. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika 2018; 63(6): 357–361. (in Russ.) DOI: 10.18821/0869–2084–2018–63–6–357–361Иванова О.Н. Особенности иммунитета у детей с герпетической инфекцией. Современные проблемы науки и образования 2018; 5. https://science-education.ru/ru/article/view?id=27910 / Ссылка активна на 24.08.2022.Ivanova O.N. Features of immunity in children with herpetic infection. Sovremennye problem nauki I obrazovaniya 2018; 5. (in Russ.) https://science-education.ru/ru/article/view?id=27910 / Accessed 24.08.2022.Левкович М.А., Кравченко Л.В., Левкович А.Ю., Пятикова М.В. Цитокиновый профиль новорожденных детей с генерализованной герпетической инфекцией. Российский иммунологический журнал 2019; 22(2–1): 368–370. DOI: 10.31857/S102872210006630–8Levkovich M.A., Kravchenko L.V., Levkovich A.Yu., Pyatikova M.V. Cytokine profile of newborn children with generalized herpetic infection. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal 2019; 22(2–1): 368–370. (in Russ.) DOI: 10.31857/S102872210006630–8Чурюкина Э.В. Роль и место интраназальных кортикостероидов в лечении аллергического ринита на современном этапе. РМЖ 2019; 27(3): 51–56.Churyukina E.V. The role and place of intranasal corticosteroids in the treatment of allergic rhinitis at the present stage. RMZH 2019; 27(3): 51–56. (in Russ.)Senat M.V., Anselem O., Picone O., Renesme L., Sananes N., Vauloup-Fellous C. et al. Prevention andmanagement of genital herpes simplex infection during pregnancyand delivery: Guidelines from the French College of Gynaecologists and Obstetricians (CNGOF). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 224: 93–101. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2018.03.011Senat M.V., Anselem O., Picone O., Renesme L., Sananes N., Vauloup-Fellous C. et al. Prevention andmanagement of genital herpes simplex infection during pregnancyand delivery: Guidelines from the French College of Gynaecologists and Obstetricians (CNGOF). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 224: 93–101. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2018.03.011Клинические рекомендации [проект] по диагностике, лечению и профилактике врожденной инфекции, вызванной вирусами простого герпеса. http://www.raspm.ru/files/gerpes.pdf / Ссылка активна на 14.02.2023.Clinical practice guidelines [draft] for the diagnosis, treatment andprevention of congenital herpes simplex virus infection. (in Russ.). http://www.raspm.ru/files/gerpes.pdf / Accessed 14.02.2023.Sen J., Liu X., Roller R. Herpes simplex virus US3 tegument protein inhibits Toll-like receptor 2 signaling at or before TRAF6 ubiquitination. Virology 2013; 439(2): 65–73. DOI: 10.1016/j.virol.2013.01.026Sen J., Liu X., Roller R. Herpes simplex virus US3 tegument protein inhibits Toll-like receptor 2 signaling at or before TRAF6 ubiquitination. Virology 2013; 439(2): 65–73. DOI: 10.1016/j.virol.2013.01.026Giraldo D., Wilcox D.R., Longnecker R. The Innate Immune Response to Herpes Simplex Virus 1 Infection Is Dampened in the Newborn Brain and Can Be Modulated by Exogenous Interferon Beta To Improve Survival. mBio 2020; 11(3): e00921–20. DOI: 10.1128/mBio.00921–20Giraldo D., Wilcox D.R., Longnecker R. The Innate Immune Response to Herpes Simplex Virus 1 Infection Is Dampened in the Newborn Brain and Can Be Modulated by Exogenous Interferon Beta To Improve Survival. mBio 2020; 11(3): e00921–20. DOI: 10.1128/mBio.00921–20Samies N.L., James S.H. Prevention and treatment of neonatal herpessimplex virus infection. Antiviral Res 2020; 176: 104721. DOI: 10.31857/S102872210006630–8Samies N.L., James S.H. Prevention and treatment of neonatal herpessimplex virus infection. Antiviral Res 2020; 176: 104721. DOI: 10.31857/S102872210006630–8Zhu S.,Viejo-Borbolla A. Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Virulence 2021; 12(1): 2670–2702. DOI: 10.1080/21505594.2021.1982373Zhu S.,Viejo-Borbolla A. Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Virulence 2021; 12(1): 2670–2702. DOI: 10.1080/21505594.2021.1982373

The authors declare that there are no conflicts of interest present.