perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2023-68-3-27-31perinatology-1822Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнализ вариабельности клинических проявлений у детей с синдромом МарфанаAnalysis of variability of clinical manifestations in children with Marfan syndromehttps://orcid.org/0000-0001-7146-7220НиколаеваЕ. А.NikolaevaE. A.

Николаева Екатерина Александровна - д.м.н., рук. отдела клинической генетики

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

enikolaeva@pedklin.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4026-3791СемячкинаА. Н.SemyachkinaA. N.

Семячкина Алла Николаевна - д.м.н., гл. науч. сотр. отдела клинической генетики

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4628-5086ГрицевскаяД. Ю.GritsevskayaD. Yu.

Грицевская Дарья Юрьевна - асп.

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6080-7445ПутинцевА. Н.PutintsevA. N.

Путинцев Александр Николаевич - к.т.н., вед. науч. сотр. отдела информационных технологий и мониторинга

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7352-7338НикольскийД. А.NikolskyD. A.

Никольский Дмитрий Анатольевич - вед. инженер-программист

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0009-0008-2781-8597КуфтинаЛ. А.KuftinaL. A.

Куфтина Людмила Андреевна - врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8491-0228ВоиноваВ. Ю.VoinovaV. Yu.

Воинова Виктория Юрьевна - д.м.н., гл. науч. сотр. отдела клинической генетики

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2023140720236832731Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20232023Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1822

Синдром Марфана нередко встречается в клинической практике, прежде всего, педиатров, кардиологов, ортопедов, окулистов. Заболевание обусловлено гетерозиготными мутациями гена FBN1, который кодирует гликопротеин фибриллин-1, являющийся компонентом эластических микрофибрилл соединительной ткани. На основании обследования взрослых больных высказано мнение, что вариабельность клинического симптомокомплекса синдрома Марфана в значительной степени обусловлена нуклеотидными вариантами гена FBN1.Цель исследования. Сравнительный анализ клинических и генетических данных группы детей с молекулярно-генетически подтвержденным синдромом Марфана. Результаты. Обследование 55 детей показало, что клиническая картина синдрома Марфана характеризуется различными симптомокомплексами. Наиболее тяжелая форма болезни с наличием триады кардинальных признаков (дилатация аорты, эктопия хрусталика, скелетные нарушения) диагностирована менее чем в 1/3 случаев. Более чем у 2/3 пациентов обнаружен неполный симптомокомплекс без отдельных кардинальных проявлений. В соответствии с результатами молекулярно-генетического исследования пациенты были разделены на 2 группы: у 31 ребенка были детектированы мутации гена FBN1, ведущие к гаплонедостаточности, или мутации с потерей функции; у 24 детей выявлены мутации гена FBN1, дающие доминант-негативный эффект. Сравнение клинико-генетических данных пациентов этих двух групп показало, что мутации с потерей функции достоверно (p<0,05) ассоциированы с показателем вовлеченности в патологический процесс соединительной ткани, с более ранней манифестацией патологии органа зрения и при этом с отсутствием эктопии хрусталика.Заключение. Требуется продолжение анализа клинико-генетических взаимосвязей для выработки критериев прогноза течения синдрома Марфана и обоснования медицинского наблюдения пациентов.

Marfan syndrome is often found in clinical practice, first of all, by pediatricians, cardiologists, orthopedists, ophthalmologists. The disease is caused by heterozygous mutations of the FBN1 gene. This gene encodes the fibrillin-1 glycoprotein, which is a component of elastic microfibrils of connective tissue. Based on the examination of adult patients with Marfan syndrome, it was suggested that the variability of the clinical symptoms is apparently largely due to the nucleotide variants of the FBN1 gene.Purpose. Comparative analysis of clinical and genetic data of a group of children with molecularly and genetically confirmed Marfan syndrome.Results. Examination of 55 children showed that the clinical picture of Marfan syndrome is characterized by various symptom complexes. The most severe form of the disease with the presence of a triad of cardinal signs (aortic dilatation, ectopia lentis, skeletal disorders) was diagnosed in less than 1/3 of cases. In more than 2/3 of patients, individual cardinal manifestations were absent, making the symptom complex incomplete. According to the molecular genetic results, the patients were divided into 2 groups: 31 children had FBN1 gene mutations leading to haploinsufficiency, or loss-of-function (LoF) mutations; 24 children had FBN1 gene mutations with a dominant negative effect. Comparison of clinical and genetic data of patients of these two groups showed that LoF mutations were significantly (p<0.05) associated with the indicator of involvement in the pathological process of connective tissue, with an earlier manifestation of pathology of the visual organ and at the same time with the absence of ectopia lentis.Conclusion. Further analysis of clinical and genetic relationships is required to develop criteria for predicting the course of Marfan syndrome and substantiating medical observation of patients.

детисиндром Марфанаклинические симптомокомплексыген FBN1LoF-мутациисhildrenMarfan syndromeclinical symptom complexesFBN1 geneLoF mutationsReferencesJudge D.P., Dietz H.C. Marfan’s syndrome. Lancet 2005; 366(9501): 1965–1976. DOI: 10.1016/S0140–6736(05)67789–6Judge D.P., Dietz H.C. Marfan’s syndrome. Lancet 2005; 366(9501): 1965–1976. DOI: 10.1016/S0140–6736(05)67789–6Faivre L., Collod-Beroud G., Loeys B.L., Child A., Binquet C., Gautier E. et al. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet 2007; 81(3): 454–66. DOI: 10.1086/520125Faivre L., Collod-Beroud G., Loeys B.L., Child A., Binquet C., Gautier E. et al. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet 2007; 81(3): 454–66. DOI: 10.1086/520125Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., Callewaert B.L., De Backer J., Devereux R.B. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010; 47: 476–485. DOI: 10.1136/jmg.2009.072785Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., Callewaert B.L., De Backer J., Devereux R.B. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010; 47: 476–485. DOI: 10.1136/jmg.2009.072785Nataatmadja M., West J., West M. Overexpression of transforming growth factor-beta is associated with increased hyaluronan content and impairment of repair in Marfan syndrome aortic aneurysm. Circulation 2006; 114(1 Suppl): I371–377. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000927Nataatmadja M., West J., West M. Overexpression of transforming growth factor-beta is associated with increased hyaluronan content and impairment of repair in Marfan syndrome aortic aneurysm. Circulation 2006; 114(1 Suppl): I371–377. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000927Matt P., Schoenhoff F., Habashi J., Holm T., Van Erp C., Loch D. et al. Circulating transforming growth factor-beta in Marfan syndrome. Circulation. 2009; 120(6): 526–532. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.841981Matt P., Schoenhoff F., Habashi J., Holm T., Van Erp C., Loch D. et al. Circulating transforming growth factor-beta in Marfan syndrome. Circulation. 2009; 120(6): 526–532. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.841981Hutchinson S., Furger A., Halliday D., Judge D.P., Jefferson A., Dietz H.C. et al. Allelic variation in normal human FBN1 expression in a family with Marfan syndrome: a potential modifier of phenotype? Hum Mol Genet 2003; 12: 2269–2276. DOI: 10.1093/hmg/ddg241Hutchinson S., Furger A., Halliday D., Judge D.P., Jefferson A., Dietz H.C. et al. Allelic variation in normal human FBN1 expression in a family with Marfan syndrome: a potential modifier of phenotype? Hum Mol Genet 2003; 12: 2269–2276. DOI: 10.1093/hmg/ddg241Díaz de Bustamante A., Ruiz-Casares E., Darnaude M.T., Perucho T., Martínez-Quesada G. Phenotypic variability in Marfan syndrome in a family with a novel nonsense FBN1 gene mutation. Rev Española Cardiol (English Ed) 2012; 65: 380–381. DOI: 10.1016/j.recesp.2011.05.027Díaz de Bustamante A., Ruiz-Casares E., Darnaude M.T., Perucho T., Martínez-Quesada G. Phenotypic variability in Marfan syndrome in a family with a novel nonsense FBN1 gene mutation. Rev Española Cardiol (English Ed) 2012; 65: 380–381. DOI: 10.1016/j.recesp.2011.05.027Arnaud P., Milleron O., Hanna N., Ropers J., Ould Ouali N., Affoune A. et al. Clinical relevance of genotype-phenotype correlations beyond vascular events in a cohort study of 1500 Marfan syndrome patients with FBN1 pathogenic variants. Genet Med 2021; 23(7): 1296–1304. DOI: 10.1038/s41436–021–01132-xArnaud P., Milleron O., Hanna N., Ropers J., Ould Ouali N., Affoune A. et al. Clinical relevance of genotype-phenotype correlations beyond vascular events in a cohort study of 1500 Marfan syndrome patients with FBN1 pathogenic variants. Genet Med 2021; 23(7): 1296–1304. DOI: 10.1038/s41436–021–01132-xGerdes Gyuricza I., Barbosa de Souza R., Farinha-Arcieri L.E., Ribeiro Fernandes G., Veiga Pereira L. Is HSPG2 a modifier gene for Marfan syndrome? Eur J Hum Genet 2020; 28(9): 1292–1296. DOI: 10.1038/s41431–020–0666–0Gerdes Gyuricza I., Barbosa de Souza R., Farinha-Arcieri L.E., Ribeiro Fernandes G., Veiga Pereira L. Is HSPG2 a modifier gene for Marfan syndrome? Eur J Hum Genet 2020; 28(9): 1292–1296. DOI: 10.1038/s41431–020–0666–0Грицевская Д.Ю., Воинова В.Ю., Смирнова А.В. Молекулярно-генетические основы вариабельности клинических проявлений синдрома Марфана. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(2):Gritsevskaya D.Yu., Voinova V.Yu., Smirnova A.V. Molecular genetic basis of variability of clinical manifestations of Marfan syndrome. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2023; 68(2):Sakai L.Y., Keene D.R., Renard M., De Backer J. FBN1: The disease-causing gene for Marfan syndrome and other genetic disorders. Gene 2016; 591: 279–291. DOI: 10.1016/j.gene.2016.07.033Sakai L.Y., Keene D.R., Renard M., De Backer J. FBN1: The disease-causing gene for Marfan syndrome and other genetic disorders. Gene 2016; 591: 279–291. DOI: 10.1016/j.gene.2016.07.033Franken R., Teixido-Tura G., Brion M., Forteza A., Rodriguez-Palomares J., Gutierrez L. et al. Relationship between fibrillin-1 genotype and severity of cardiovascular involvement in Marfan syndrome. Heart 2017; 103: 1795–1799. DOI: 10.1136/heartjnl-2016–310631Franken R., Teixido-Tura G., Brion M., Forteza A., Rodriguez-Palomares J., Gutierrez L. et al. Relationship between fibrillin-1 genotype and severity of cardiovascular involvement in Marfan syndrome. Heart 2017; 103: 1795–1799. DOI: 10.1136/heartjnl-2016–310631Путинцев А.Н., Воинова В.Ю., Школьникова М.А., Николаева Е.А., Никольский Д.А., Разживайкин А.Ю., Грицевская Д.Ю., Курамагомедова Р.Г. Информационно-аналитическая платформа «Цифровой фенотип» для выявления взаимосвязи фенотипических и генетических данных пациентов с наследственными заболеваниями. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(3):Putintsev A.N., Voinova V.Yu., Shkol’nikova M.A., Nikolaeva E.A., Nikolsky D.A., Razzhivajkin A.Yu., Gritsevskaya D.Yu., Kuramagomedova R.G. Information and analytical platform «Digital Phenotype» to identify the relationship between phenotypic and genetic data of patients with hereditary diseases. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2023; 68(3):Reyes-Hernández O.D., Palacios-Reyes C., Chávez-Ocaña S., Cortés-Malagón E.M., Alonso-Themann P.G., Ramos-Cano V. et al. Skeletal manifestations of Marfan syndrome associated to heterozygous R2726W FBN1 variant: sibling case report and literature review. BMC Musculoskelet Disord 2016; 17: 79. DOI: 10.1186/s12891–016–0935–9Reyes-Hernández O.D., Palacios-Reyes C., Chávez-Ocaña S., Cortés-Malagón E.M., Alonso-Themann P.G., Ramos-Cano V. et al. Skeletal manifestations of Marfan syndrome associated to heterozygous R2726W FBN1 variant: sibling case report and literature review. BMC Musculoskelet Disord 2016; 17: 79. DOI: 10.1186/s12891–016–0935–9Aubart M., Gazal S., Arnaud P., Benarroch L., Gross M.-S., Buratti J. et al. Association of modifiers and other genetic factors explain Marfan syndrome clinical variability. Eur J Hum Genet 2018; 26(12): 1759–1772. DOI: 10.1038/s41431–018–0164–9Aubart M., Gazal S., Arnaud P., Benarroch L., Gross M.-S., Buratti J. et al. Association of modifiers and other genetic factors explain Marfan syndrome clinical variability. Eur J Hum Genet 2018; 26(12): 1759–1772. DOI: 10.1038/s41431–018–0164–9Stengl R., Ágg B., Pólos M., Mátyás G., Szabó G., Merkely B. et al. Potential predictors of severe cardiovascular involvement in Marfan syndrome: the emphasized role of genotype-phenotype correlations in improving risk stratification-a literature review. Orphanet J Rare Dis 2021; 16(1): 245. DOI: 10.1186/s13023–021–01882–6Stengl R., Ágg B., Pólos M., Mátyás G., Szabó G., Merkely B. et al. Potential predictors of severe cardiovascular involvement in Marfan syndrome: the emphasized role of genotype-phenotype correlations in improving risk stratification-a literature review. Orphanet J Rare Dis 2021; 16(1): 245. DOI: 10.1186/s13023–021–01882–6

The authors declare that there are no conflicts of interest present.