perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-1-45-51perinatology-1937Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКифосколиотический тип 1 синдрома Элерса–Данло, обусловленный мутациями гена PLOD1: анализ собственных наблюденийType 1 kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome caused by mutations of the PLOD1 gene: analysis of own observationshttps://orcid.org/0000-0001-7146-7220НиколаеваЕ. А.NikolaevaE. A.

Екатерина Александровна  Николаева, д. м. н., гл. науч. сотр., проф.

отдел клинической генетики

кафедра инновационной педиатрии и детской хирургии

125412

ул. Талдомская, д. 2

Москва

Moscow

enikolaeva@pedklin.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4026-3791СемячкинаА. Н.SemyachkinaA. N.

Алла Николаевна Семячкина, д. м. н., гл. науч. сотр.

отдел клинической генетики

125412

ул. Талдомская, д. 2

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0198-2053КурамагомедоваР. Г.KuramagomedovaR. G.

Рабият Газимагомедовна Курамагомедова, врач

педиатрического отделение врожденных и наследственных заболеваний

125412

ул. Талдомская, д. 2

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7511-3240ГрозноваО. С.GroznovaO. S.

Ольга Сергеевна Грознова, д. м. н., гл. науч. сотр., проф., дир.

отдел детской кардиологии и аритмологии

кафедра инновационной педиатрии и детской хирургии

125412

ул. Талдомская, д. 2

Москва

Moscow

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; Институт непрерывного образования и профессионального развития ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. ПироговаРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University; Institute of Continuing Education and Professional Development Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. ПироговаРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; Институт непрерывного образования и профессионального развития ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; Благотворительный фонд медико-социальных генетических проектов помощи «Геном жизни»РоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University; Institute of Continuing Education and Professional Development Pirogov Russian National Research Medical University; Charity Foundation of Medical and Social genetic assistance projects «Genome of Life»Russian Federation2024070320246914551Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1937

   Кифосколиотический тип синдрома Элерса–Данло встречается в практике врачей разных специальностей. Основные проявления заболевания — врожденная мышечная гипотония, прогрессирующий кифосколиоз, генерализованная гипермобильность суставов, вывихи/подвывихи суставов. В последние годы особое внимание стали обращать на свойственную пациентам хрупкость сосудов, что обычно имеет тяжелые последствия.

   Цель исследования: уточнение клинической характеристики кифосколиотического типа 1 синдрома Элерса–Данло на основе анализа результатов клинического наблюдения 2 больных детей с тяжелыми сосудистыми нарушениями.

   Представлены данные клинического и молекулярно-генетического обследования 2 детей (девочка и мальчик) 17 и 13 лет из неродственных семей. Диагноз кифосколиотического типа 1 синдрома Элерса–Данло был установлен в соответствии с критериями диагностики согласно международной классификации 2017 г. У детей наблюдались тяжелые сосудистые нарушения в неонатальном периоде, разрывы артерий среднего калибра в подростковом периоде. При геномном секвенировании у обоих пациентов был выявлен патогенный нуклеотидный вариант в гене PLOD1 — дупликация участка 11959421–11968422 хромосомы 1 в гомозиготном состоянии. Результаты анализа данных литературы и собственных наблюдений 2 больных с кифосколиотическим типом 1 синдрома Элерса–Данло указывают на тяжесть и довольно высокую распространенность сосудистых нарушений, что следует принимать во внимание при разработке рекомендаций по медицинскому ведению пациентов.

   Kyphoscoliotic type of Ehlers–Danlo syndrome occurs in the practice of doctors of different specialties. The main manifestations of the disease are congenital muscular hypotonia, progressive kyphoscoliosis, generalized joint hypermobility, dislocation/subluxation of the joints. In recent years, special attention has been paid to the fragility of blood vessels characteristic of patients, which usually has serious consequences.

   Purpose: the study aims at clarifying the clinical characteristics of type 1 kyphoscoliotic Ehlers–Danlo syndrome based on the analysis of the clinical findings observed in 2 patients with severe vascular disorders. Data from clinical and molecular genetic examination of 2 children (girl and boy) 17 and 13 years old from unrelated families are presented.

   The diagnosis of type 1 kyphoscoliotic Ehlers–Danlo syndrome was established in accordance with the diagnostic criteria according to the International Classification 2017. Children showed severe vascular disorders in the neonatal period, ruptures of medium-caliber arteries in adolescence. Genomic sequencing in both patients revealed a pathogenic nucleotide variant in the PLOD1 gene — duplication of the 11959421–11968422 chromosome 1 region in the homozygous state. The results of literature analysis and own observations of 2 patients with type 1 kyphoscoliotic Ehlers–Danlo syndrome indicate the severity and rather high incidence of vascular disorders, which should be considered when developing recommendations for the medical management of patients.

детисиндром Элерса–Данлокифосколиотический тип 1сосудистые нарушенияген PLOD1дупликацияchildrenEhlers–Danlo syndromekyphoscoliotic type 1vascular disordersPLOD1 geneduplicationИсследование проведено в рамках финансирования Госзадания «Исследование генетических основ вариабельности клинических проявлений орфанных заболеваний для прогнозирования тяжести их течения и оптимизации лечения детей»The study was carried out within the framework of state Funding «Study of the genetic basis of variability in the clinical manifestations of orphan diseases to predict the severity of their course and optimize the treatment of children»ReferencesMalfait F., Francomano C., Byers P., Belmont J., Berglund B., Black J. et al. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 8–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552Malfait F., Francomano C., Byers P., Belmont J., Berglund B., Black J. et al. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 8–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552Rohrbach M., Vandersteen A., Yiş U., Serdaroglu G., Ataman E., Chopra M. et al. Phenotypic variability of the kyphoscoliotic type of Ehlers–Danlos syndrome (EDS VIA): clinical, molecular and biochemical delineation. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 46. DOI: 10.1186/1750–1172–6–46Rohrbach M., Vandersteen A., Yiş U., Serdaroglu G., Ataman E., Chopra M. et al. Phenotypic variability of the kyphoscoliotic type of Ehlers–Danlos syndrome (EDS VIA): clinical, molecular and biochemical delineation. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 46. DOI: 10.1186/1750–1172–6–46Henneton P., Legrand A., Giunta C., Frank M. Arterial fragility in kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome. BMJ Case Rep 2018; 2018: bcr2018224423. DOI: 10.1136/bcr-2018–224423Henneton P., Legrand A., Giunta C., Frank M. Arterial fragility in kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome. BMJ Case Rep 2018; 2018: bcr2018224423. DOI: 10.1136/bcr-2018–224423Krane S.M., Pinnell S.R., Erbe R.W. Lysyl protocollagen hydroxylase deficiency in fibroblasts from siblings with hydroxylysine deficient collagen. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2899–2903Krane S.M., Pinnell S.R., Erbe R.W. Lysyl protocollagen hydroxylase deficiency in fibroblasts from siblings with hydroxylysine deficient collagen. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2899–2903Kivirikko K.I., Myllylä R. Posttranslational Enzymes in the Biosynthesis of Collagen: Intracellular Enzymes. Methods Enzymol 1982; 82: 245–304Kivirikko K.I., Myllylä R. Posttranslational Enzymes in the Biosynthesis of Collagen: Intracellular Enzymes. Methods Enzymol 1982; 82: 245–304Lim P.J., Lindert U., Opitz L., Hausser I., Rohrbach M., Giunta C. Transcriptome Profiling of Primary Skin Fibroblasts Reveal Distinct Molecular Features Between PLOD1- and FKBP14-Kyphoscoliotic Ehlers–Danlos Syndrome. Genes 2019; 10(7): 517. DOI: 10.3390/genes10070517Lim P.J., Lindert U., Opitz L., Hausser I., Rohrbach M., Giunta C. Transcriptome Profiling of Primary Skin Fibroblasts Reveal Distinct Molecular Features Between PLOD1- and FKBP14-Kyphoscoliotic Ehlers–Danlos Syndrome. Genes 2019; 10(7): 517. DOI: 10.3390/genes10070517Baumann M., Giunta C., Krabichler B., Rüschendorf F., Zoppi N., Colombi M. et al. Mutations in FKBP14 Cause a Variant of Ehlers–Danlos Syndrome with Progressive Kyphoscoliosis, Myopathy, and Hearing Loss. Am J Hum Genet 2012; 90(2): 201–216. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.12.004Baumann M., Giunta C., Krabichler B., Rüschendorf F., Zoppi N., Colombi M. et al. Mutations in FKBP14 Cause a Variant of Ehlers–Danlos Syndrome with Progressive Kyphoscoliosis, Myopathy, and Hearing Loss. Am J Hum Genet 2012; 90(2): 201–216. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.12.004Semyachkina A.N., Nikolaeva E.A., Galeeva N.Ma., Polyakov A.V., Kurnikova M.A., Belova V.А. et al. Ehlers–Danlos syndrome kyphoscoliotic type 2 caused by mutations in the FKBP14 gene: an analysis of five cases. F1000Research 2021; 10: 502. DOI: 10.12688/f1000research.52268.1Semyachkina A.N., Nikolaeva E.A., Galeeva N.Ma., Polyakov A.V., Kurnikova M.A., Belova V.А. et al. Ehlers–Danlos syndrome kyphoscoliotic type 2 caused by mutations in the FKBP14 gene: an analysis of five cases. F1000Research 2021; 10: 502. DOI: 10.12688/f1000research.52268.1Beighton P., De Paepe A., Steinmann B., Tsipouras P., Wenstrup R.J. Ehlers–Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers–Danlos National Foundation (USA) and Ehlers–Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 1998; 77(1): 31–37. DOI: 10.1002/(sici)1096–8628(19980428)77:1<31::aid-ajmg8>3.0.co;2-oBeighton P., De Paepe A., Steinmann B., Tsipouras P., Wenstrup R.J. Ehlers–Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers–Danlos National Foundation (USA) and Ehlers–Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 1998; 77(1): 31–37. DOI: 10.1002/(sici)1096–8628(19980428)77:1<31::aid-ajmg8>3.0.co;2-oWenstrup R.J., Murad S., Pinnell S.R. Ehlers–Danlos syndrome type VI: clinical manifestations of collagen lysyl hydroxylase deficiency. J Pediatr 1989; 115: 405–409. DOI: 10.1016/S0022–3476(89)80839-XWenstrup R.J., Murad S., Pinnell S.R. Ehlers–Danlos syndrome type VI: clinical manifestations of collagen lysyl hydroxylase deficiency. J Pediatr 1989; 115: 405–409. DOI: 10.1016/S0022–3476(89)80839-XD’hondt S., Van Damme T., Malfait F. Vascular phenotypes in nonvascular subtypes of the Ehlers–Danlos syndrome : a systematic review. Genet Med 2018; 20(6): 562–573. DOI: 10.1038/gim.2017.138D’hondt S., Van Damme T., Malfait F. Vascular phenotypes in nonvascular subtypes of the Ehlers–Danlos syndrome : a systematic review. Genet Med 2018; 20(6): 562–573. DOI: 10.1038/gim.2017.138Colman M., Syx D., De Wandele I., Dhooge T., Symoens S., Malfait F. Clinical and molecular characteristics of 168 probands and 65 relatives with a clinical presentation of classical Ehlers–Danlos syndrome. Hum Mutat 2021; 42(10): 1294–1306. DOI: 10.1002/humu.24258Colman M., Syx D., De Wandele I., Dhooge T., Symoens S., Malfait F. Clinical and molecular characteristics of 168 probands and 65 relatives with a clinical presentation of classical Ehlers–Danlos syndrome. Hum Mutat 2021; 42(10): 1294–1306. DOI: 10.1002/humu.24258Gok E., Goksel O.S., Alpagut U., Dayioglu E. Spontaneous brachial pseudo-aneurysm in a 12-year-old with kyphoscoliosis-type Ehlers–Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012; 44: 482–484. DOI: 10.1016/j.ejvs.2012.08.004Gok E., Goksel O.S., Alpagut U., Dayioglu E. Spontaneous brachial pseudo-aneurysm in a 12-year-old with kyphoscoliosis-type Ehlers–Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012; 44: 482–484. DOI: 10.1016/j.ejvs.2012.08.004Van Damme T., Colman M., Syx D., Malfait F. The Ehlers–Danlos Syndromes against the Backdrop of Inborn Errors of Metabolism. Genes (Basel) 2022; 13(2): 265. DOI: 10.3390/genes13020265Van Damme T., Colman M., Syx D., Malfait F. The Ehlers–Danlos Syndromes against the Backdrop of Inborn Errors of Metabolism. Genes (Basel) 2022; 13(2): 265. DOI: 10.3390/genes13020265Yan X., Shu J., Nie Y., Zhang Y., Wang P., Zhou W. et al. Identification and Functional Analysis of a Homozygous Synonymous Variant in the PLOD1 Gene in a Chinese Neonatal With the Ehlers–Danlos Syndrome. Front Pediatr 2022; 10: 813758. DOI: 10.3389/fped.2022.813758Yan X., Shu J., Nie Y., Zhang Y., Wang P., Zhou W. et al. Identification and Functional Analysis of a Homozygous Synonymous Variant in the PLOD1 Gene in a Chinese Neonatal With the Ehlers–Danlos Syndrome. Front Pediatr 2022; 10: 813758. DOI: 10.3389/fped.2022.813758Foy M., Métay C., Frank M., Denarié N., Adham S., Billon C. et al. A severe case of PLOD1-related kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome associated with several arterial and venous complications: A case report. Clin Case Rep 2023; 11(2): e6760. DOI: 10.1002/ccr3.6760Foy M., Métay C., Frank M., Denarié N., Adham S., Billon C. et al. A severe case of PLOD1-related kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome associated with several arterial and venous complications: A case report. Clin Case Rep 2023; 11(2): e6760. DOI: 10.1002/ccr3.6760Heikkinen J., Toppinen T., Yeowell H., Krieg T., Steinmann B., Kivirikko K.I., Myllylä R. Duplication of seven exons in the lysyl hydroxylase gene is associated with longer forms of a repetitive sequence within the gene and is a common cause for the type VI variant of Ehlers–Danlos syndrome. Am J Hum Genet 1997; 60(1): 48–56Heikkinen J., Toppinen T., Yeowell H., Krieg T., Steinmann B., Kivirikko K.I., Myllylä R. Duplication of seven exons in the lysyl hydroxylase gene is associated with longer forms of a repetitive sequence within the gene and is a common cause for the type VI variant of Ehlers–Danlos syndrome. Am J Hum Genet 1997; 60(1): 48–56Brady A.F., Demirdas S., Fournel-Gigleux S., Ghali N., Giunta C., Kapferer-Seebacher I. et al. The Ehlers-Danlos syndromes, rare types. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 70–115. DOI: 10.1002/ajmg.c.31550Brady A.F., Demirdas S., Fournel-Gigleux S., Ghali N., Giunta C., Kapferer-Seebacher I. et al. The Ehlers-Danlos syndromes, rare types. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 70–115. DOI: 10.1002/ajmg.c.31550Shin Y.L., Park Y.N., Jang M.A. Rare Cases of PLOD1-Related Kyphoscoliotic Ehlers–Danlos Syndrome in a Korean Family Identified by Next Generation Sequencing. J Korean Med Sci 2020; 35(10): e96. DOI: 10.3346/jkms.2020.35.e96Shin Y.L., Park Y.N., Jang M.A. Rare Cases of PLOD1-Related Kyphoscoliotic Ehlers–Danlos Syndrome in a Korean Family Identified by Next Generation Sequencing. J Korean Med Sci 2020; 35(10): e96. DOI: 10.3346/jkms.2020.35.e96Zahed-Cheikh M., Tosello B., Coze S., Gire C. Kyphoscolitic Type of Ehlers–Danlos Syndrome with Prenatal Stroke. Indian Pediatr 2017; 54(6): 495–497. DOI: 10.1007/s13312–017–1054-xZahed-Cheikh M., Tosello B., Coze S., Gire C. Kyphoscolitic Type of Ehlers–Danlos Syndrome with Prenatal Stroke. Indian Pediatr 2017; 54(6): 495–497. DOI: 10.1007/s13312–017–1054-xOkuda-Ashitaka E., Matsumoto K.-I. Tenascin-X as a causal gene for classical-like Ehlers–Danlos syndrome. Front Genet 2023; 15: 14: 1107787. DOI: 10.3389/fgene.2023.1107787Okuda-Ashitaka E., Matsumoto K.-I. Tenascin-X as a causal gene for classical-like Ehlers–Danlos syndrome. Front Genet 2023; 15: 14: 1107787. DOI: 10.3389/fgene.2023.1107787

The authors declare that there are no conflicts of interest present.