perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-69-1-86-93perinatology-1943Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESКлинико-рентгенологические характеристики двух пациентов с остеодиспластической геродермией, обусловленной новыми нуклеотидными вариантами в гене GORABClinico-radiological characteristics of two patients with geroderma osteodysplasticum caused by new nucleotide variants in the GORAB genehttps://orcid.org/0000-0001-6902-253XМеркурьеваЕ. С.MerkuryevaE. S.

Елена Сергеевна Меркурьева, врач-генетик, асп.

115522

ул. Москоречье, д. 1

Москва

Moscow

elena.merkureva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2672-6294МарковаТ. В.MarkovaT. V.

Татьяна Владимировна Маркова, д. м. н., вед. науч. сотр., врач-генетик

115522

ул. Москоречье, д. 1

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7651-8485КенисВ. М.KenisV. M.

Владимир Маркович Кенис, д. м. н., проф., зам. дир. центра

196603

ул. Парковая, д. 64–68

Пушкин

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-4026-3791СемячкинаА. Н.SemyachkinaА. N.

Алла Николаевна Семячкина, д. м. н., гл. науч. сотр.

отделение клинической генетики

125412

ул. Талдомская, д. 2

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7146-7220НиколаеваЕ. А.NikolaevaE. А.

Екатерина Александровна Николаева, д. м. н., гл. науч. сотр.

отделение клинической генетики

125412

ул. Талдомская, д. 2

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7291-5459БоченковС. В.BochenkovS. V.

Сергей Викторович Боченков, зав. отделением

отделение врожденных и наследственных заболеваний

125412

ул. Талдомская, д. 2

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3153-7041КучинаА. С.KuchinaA. S.

Анна Сергеевна Кучина, врач-генетик

115522

ул. Москоречье, д. 1

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1285-9093РыжковаО. П.RyzhkovaO. P.

Оксана Петровна Рыжкова, к. м. н., зав. Центром, ст. науч. сотр.

Центр коллективного пользования

лаборатория ДНК-диагностики

115522

ул. Москоречье, д. 1

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2258-6463ДорощукН. А.DoroshchukN. A.

Наталья Александровна Дорощук, к. м. н., рук. направления по орфанным заболеваниям

115162

ул. Лестева, д. 18

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5602-2805ДадалиЕ. Л.DadaliE. L.

Елена Леонидовна Дадали, д. м. н., проф., зав. отделом

научно-консультативный отдел

115522

ул. Москоречье, д. 1

Москва

Moscow

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедииь им. Г.И. Турнера»РоссияTurner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma SurgeryRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Институт непрерывного образования и профессионального развития ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. ПироговаРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University; Institute of Continuing Education and Professional Development Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationООО «Эвоген»РоссияMedicogenetic laboratory EvogenRussian Federation2024080320246918693Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/1943

   Остеодиспластическая геродермия (OMIM #231070) представляет собой редкое наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, характеризующееся врожденной морщинистой кожей на тыльной поверхности конечностей и животе; выраженным остеопорозом в детском возрасте. К возникновению заболевания приводят патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене GORAB, кодирующем белок GORAB, который локализуется в аппарате Гольджи и играет важную роль для транспорта везикул в комплексе Гольджи. Настоящее сообщение – первое о двух пациентах с даннм заболеванием в России. Представлено подробное описание клинико-рентгенологических и генетических характеристик у данных пациентов с новыми нуклеотидными вариантами в гене GORAB в компаунд-гетерозиготном состоянии: с. 170С>G (p.Ser57Ter) и c.790G>C (p.Ala264Pro); c.295C>T (p.Gln99Ter) и гетерозиготной делецией на хромосоме 1 (chr1:g.170531967–170539494del), затрагивающей 1-й и 2-й экзоны гена. Основными клиническими проявлениями синдрома были врожденная морщинистая кожа, обвисшие щеки, гипоплазия скул, прогнатизм, мышечная гипотония и гипермобильность суставов. Рентгенологические признаки включали врожденный двусторонний вывих бедра, компрессионные переломы тел позвонков и нарушение непрерывности эпифизарной пластинки роста дистального отдела бедренной кости и проксимального отдела большеберцовой кости по типу вставки. Редкость синдрома, а также сходство клинических проявлений с гетерогенной группой наследственных заболеваний, сопровождающихся снижением эластичности кожи, приводят к поздней постановке правильного диагноза. Это обусловливает необходимость описания клинико-генетических характеристик заболевания, изучения динамики формирования его фенотипических проявлений и способов молекулярно-генетической диагностики.

   Geroderma osteodysplasticum (OMIM #231070) is a rare autosomal recessive disorder characterized by congenital wrinkled skin on the dorsal surface of the limbs and abdomen; marked osteoporosis in childhood. Pathogenic variants of the nucleotide sequence in the GORAB gene, which encodes the GORAB protein located in the Golgi apparatus and plays a crucial role in vesicle transport in the Golgi complex, lead to the disease. This is the first report of 2 patients with this disease in Russia. A detailed description of the clinical-radiological and genetic characteristics of these patients with new nucleotide variants in the GORAB gene in a compound heterozygous state is presented: c.170C>G (p.Ser57Ter) and c.790G>C (p.Ala264Pro); c.295C>T (p.Gln99Ter) and heterozygous deletion on chromosome 1 (chr1:g.170531967–170539494del), affecting exons 1 and 2 of the gene. The main clinical manifestations of the syndrome were congenital wrinkled skin, sagging cheeks, hypoplasia of the cheekbones, prognathism, muscle hypotonia and joint hypermobility. Radiological signs included congenital bilateral dislocation of the hip, compression fractures of the vertebral bodies, and disruption of the continuity of the growth plate of the distal femur and proximal tibia, referred to as “insertion.” The rarity of the syndrome, as well as the similarity of clinical manifestations with a heterogeneous group of hereditary diseases accompanied by decreased skin elasticity, leads to a late correct diagnosis. This necessitates the description of the clinical-genetic characteristics of the disease, the study of the dynamics of the formation of its phenotypic manifestations, and the methods of molecular-genetic diagnostics.

детиостеодиспластическая геродермияморщинистая кожанизкая минеральная плотность костной тканиген GORABchildrengeroderma osteodysplasticumwrinkled skinlow bone mineral densityGORAB geneАвторы статьи выражают благодарность Благотворительному фонду медико-социальных генетических проектов помощи «Геном жизни», при поддержке которого выполнено полное секвенирование геномаThe authors of the article express gratitude to the Charitable Foundation medical and social genetic assistance projects “Genome of Life”, with the support of which complete genome sequencing was performedReferencesGeroderma osteodysplastica. Orphanet. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=2078 / Ссылка активна на 1. 12. 2023.Geroderma osteodysplastica. Orphanet. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=2078 / Link active as of 12/1/2023.Rajab A., Kornak U., Budde, B.S., Hoffmann K., Jaeken J., Nurnberg P., Mundlos S. Geroderma osteodysplasticum hereditaria and wrinkly skin syndrome in 22 patients from Oman. Am J Med Genet 2008; 146A: 965–976. DOI: 10.1002/ajmg.a.32143Rajab A., Kornak U., Budde, B.S., Hoffmann K., Jaeken J., Nurnberg P., Mundlos S. Geroderma osteodysplasticum hereditaria and wrinkly skin syndrome in 22 patients from Oman. Am J Med Genet 2008; 146A: 965–976. DOI: 10.1002/ajmg.a.32143Hunter A.G. Is geroderma osteodysplastica underdiagnosed? J Med Genet 1988; 25(12): 854–857.Hunter A.G. Is geroderma osteodysplastica underdiagnosed? J Med Genet 1988; 25(12): 854–857.Bamatter F., Franceschetti A., Klein D., Sierro A. Gérodermie ostéodysplasique héréditaire. Ann Paediatr 1950; 174: 126–127. Lisker R., Hernandez A., Martinez-Lavin M., Muchinick O., Armas C., Reyes P. et al. Gerodermia osteodysplastica hereditaria: report of three affected brothers and literature review. Am J Med Genet 1979; 3: 389–395.Bamatter F., Franceschetti A., Klein D., Sierro A. Gérodermie ostéodysplasique héréditaire. Ann Paediatr 1950; 174: 126–127. Lisker R., Hernandez A., Martinez-Lavin M., Muchinick O., Armas C., Reyes P. et al. Gerodermia osteodysplastica hereditaria: report of three affected brothers and literature review. Am J Med Genet 1979; 3: 389–395.Hall B.D. Geroderma osteodysplastica: a rare autosomal recessive connective tissue disorder with either variability or heterogeneity or both. Proc Greenwood Genet 1983; 2: 101–102.Hall B.D. Geroderma osteodysplastica: a rare autosomal recessive connective tissue disorder with either variability or heterogeneity or both. Proc Greenwood Genet 1983; 2: 101–102.Eich G.F., Steinmann B., Hodler J., Exner G.U., Giedion A. Metaphyseal peg in geroderma osteodysplasticum: a new genetic bone marker and a specific finding? Am J Med Genet 1996; 63: 62–67. DOI: 10.1002/(SICI)1096–8628(19960503)63:1<62::AID-AJMG13>3.0.CO;2-SEich G.F., Steinmann B., Hodler J., Exner G.U., Giedion A. Metaphyseal peg in geroderma osteodysplasticum: a new genetic bone marker and a specific finding? Am J Med Genet 1996; 63: 62–67. DOI: 10.1002/(SICI)1096–8628(19960503)63:1<62::AID-AJMG13>3.0.CO;2-STakeda R., Takagi M., Shinohara H., Futagawa H., Narumi S., Hasegawa T. et al. Novel compound heterozygous mutations identified by whole exome sequencing in a Japanese patient with geroderma osteodysplastica. Eur J Med Genet 2017; 60(12): 635–638. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.08.002Takeda R., Takagi M., Shinohara H., Futagawa H., Narumi S., Hasegawa T. et al. Novel compound heterozygous mutations identified by whole exome sequencing in a Japanese patient with geroderma osteodysplastica. Eur J Med Genet 2017; 60(12): 635–638. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.08.002Hennies H.C., Kornak U., Zhang H., Egerer J., Zhang X., Seifert W. et al. Gerodermia osteodysplastica is caused by mutations in SCYL1BP1, a Rab-6 interacting golgin. Nature Genet 2008; 40: 1410–1412. DOI: 10.1038/ng.252Hennies H.C., Kornak U., Zhang H., Egerer J., Zhang X., Seifert W. et al. Gerodermia osteodysplastica is caused by mutations in SCYL1BP1, a Rab-6 interacting golgin. Nature Genet 2008; 40: 1410–1412. DOI: 10.1038/ng.252Unger S., Ferreira C.R., Mortier G.R., Ali H., Bertola D.R., Calder A. et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet Part A 2023; 191A: 1164–1209. DOI: 10.1002/AJMG.A.63132Unger S., Ferreira C.R., Mortier G.R., Ali H., Bertola D.R., Calder A. et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet Part A 2023; 191A: 1164–1209. DOI: 10.1002/AJMG.A.63132Chan W.L., Steiner M., Witkos T., Egerer J., Busse B., Mizumoto S. et al. Impaired proteoglycan glycosylation, elevated TGF-β signaling, and abnormal osteoblast differentiation as the basis for bone fragility in a mouse model for gerodermia osteodysplastica. PLOS Genetics 2018; 14(3): e1007242. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007242Chan W.L., Steiner M., Witkos T., Egerer J., Busse B., Mizumoto S. et al. Impaired proteoglycan glycosylation, elevated TGF-β signaling, and abnormal osteoblast differentiation as the basis for bone fragility in a mouse model for gerodermia osteodysplastica. PLOS Genetics 2018; 14(3): e1007242. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007242Al-Dosari M., Alkuraya F.S. A novel missense mutation in SCYL1BP1 produces geroderma osteodysplastica phenotype indistinguishable from that caused by nullimorphic mutations. Am J Med Genet 2009; 149A: 2093–2098. DOI: 10.1002/ajmg.a.32874Al-Dosari M., Alkuraya F.S. A novel missense mutation in SCYL1BP1 produces geroderma osteodysplastica phenotype indistinguishable from that caused by nullimorphic mutations. Am J Med Genet 2009; 149A: 2093–2098. DOI: 10.1002/ajmg.a.32874Morava É., Guillard M., Lefeber D., Wevers R.A. Autosomal recessive cutis laxa syndrome revisited. Eur J Hum Genet 2009; 17, 1099–1110. DOI: 10.1038/ejhg.2009.22Morava É., Guillard M., Lefeber D., Wevers R.A. Autosomal recessive cutis laxa syndrome revisited. Eur J Hum Genet 2009; 17, 1099–1110. DOI: 10.1038/ejhg.2009.22Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Гено-фенотипическая характеристика синдрома Элерса–Данло, трудности идентификации типов заболевания и подходы к патогенетическому лечению. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 66(1): 22–30. DOI: 10.21508/1027–4065–2021–66–1–22–30Nikolaeva E.A., Semyachkina A.N. Geno-phenotypic characteristics of Ehlers–Danlos syndrome: difficulties of disease type identification and approaches to pathogenetic treatment. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2021; 66(1): 22–30. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027–4065–2021–66–1–22–30Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Забродина А.Р., Дживанширян Г.В., Боченков С.В. Клинические проявления и дифференциальная диагностика редкой формы наследственной дисплазии соединительной ткани — синдрома вялой кожи (Сutis laxa). Педиатрия Журнал имени Г.Н. Сперанского 2023; 102:(6): 181–187. DOI: 10.24110/0031–403X-2023–102–6–181–187.Semyachkina A.N., Nikolaeva E.A., Zabrodina A.R., Dzhivanshiryan G.V., Bochenkov S.V. Clinical manifestations and differential diagnosis of a rare form of hereditary connective tissue dysplasia — Cutis laxa syndrome. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo 2023; 102:(6): 181–187. DOI: 10.24110/0031–403X-2023–102–6–181–187. (in Russ.)Grelet M., Blanck V., Sigaudy S., Philip N., Giuliano F., Khachnaoui K. et al. Outcomes of 4 years of molecular genetic diagnosis on a panel of genes involved in premature aging syndromes, including laminopathies and related disorders. Orphanet J Rare Dis 2019; 14(1): 288. DOI: 10.1186/s13023–019–1189-zGrelet M., Blanck V., Sigaudy S., Philip N., Giuliano F., Khachnaoui K. et al. Outcomes of 4 years of molecular genetic diagnosis on a panel of genes involved in premature aging syndromes, including laminopathies and related disorders. Orphanet J Rare Dis 2019; 14(1): 288. DOI: 10.1186/s13023–019–1189-z

The authors declare that there are no conflicts of interest present.