perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-3-73-79perinatology-2007Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАссоциация генетических вариантов генов системы гемостаза c венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерскогинекологическим анамнезомAssociation of genetic variants of hemostatic system genes with venous thrombosis in children born to mothers with a burdened obstetric and gynecological historyhttps://orcid.org/0000-0002-7070-3209ПеревезенцевО. А.PerevezentsevO. A.

Перевезенцев Олег Александрович — к.м.н., врачлабораторной генетики; доц. кафедры персонализированной и трансляционной медицины 

119620 Москва, ул. Авиаторов, д. 38

PZPO@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0783-2873МамедовИ. С.MamedovI. S.

Мамедов Ильгар Салехович — к.м.н., вед. науч. сотр.

119620 Москва, ул. Авиаторов, д. 38

https://orcid.org/0000-0002-4673-7003БурцевД. В.BurtsevD. V.

Бурцев Дмитрий Владимирович — д.м.н., зав. кафедрой персонализированной и трансляционной медицины

344012 Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМРоссияRostov State Medical University; Voyno-Yasenetsky Scientific and Practical Center for Specialized Medical Care for ChildrenRussian FederationГБУ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМРоссияRostov State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияRostov State Medical UniversityRussian Federation2024120720246937379Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2007

Тромбофилии представляют собой наследственные и приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах. Идиопатические венозные тромбозы часто могут возникать в детском возрасте и также быть ассоциированными с определенными генетическими вариантами наследственной предрасположенности к тромбофилиям.

Цель исследования

Цель исследования. Анализ ассоциации 8 генетических вариантов (F2 20210G>A, F5 1691G>A, F7 10976G>A, F13 G>T, ITGA2 807C>T, ITGB3 1565 T>C, PAI-1 –675 5G>4G) с венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

Материал и методы

Материал и методы. В основную группу были включены рожденные от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом 322 ребенка в возрасте от 7 до 14 лет (средний возраст 9,3 года), у которых в анамнезе были эпизоды венозных тромбозов различной локализации. Вгруппу сравнения были включены 159 здоровых детей в возрасте от 7 до 14 лет (средний возраст 9,5 года), которые не имели в анамнезе эпизодов венозных тромбозов и также были рождены от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Молекулярно-генетический анализ проводился методом ПЦР в реальном времени с автоматическим анализом кривых плавления.

Результаты

Результаты. По результатам анализа ассоциаций генетических вариантов с венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, связь с данной патологией была установлена для следующих генетических вариантов: F5 1691G>A (генотип GA+AA; отношение шансов — ОШ 3,33; 95% доверительный интервал — ДИ 1,19–9,36), ITGA2 807C>T (генотип TT; ОШ 1,92; 95% ДИ 1,20–3,06) и гетерозиготный CT (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,10–1,93) и ITGB3 1565 T>C (генотип СС; ОШ 2,77; 95% ДИ 1,08–7,02) и TC (ОШ 1,40; 95% ДИ 1,07–1,83).

Заключение

Заключение. Таким образом, мы установили ассоциацию 3 генетических вариантов (лейденская мутация FV Leiden, ITGA2 807C>T и ITGB3 1565 T>C) с венозными тромбозами у детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

Thrombophilias are hereditary and acquired conditions characterized by an excessive tendency of the body to form thrombi in the blood vessels. Idiopathic venous thrombosis can often occur in childhood and can also be associated with certain genetic variants of hereditary predisposition to thrombophilia.

Purpose

Purpose. To analyze the association of 8 genetic variants (F2 20210G>A, F5 1691G>A, F7 10976G>A, F13 G>T, ITGA2 807C>T, ITGB3 1565 T>C, PAI-1–675 5G>4G) with venous thrombosis in children born to mothers with a burdened obstetric and gynecological history.

Material and methods

Material and methods. The patient group included 322 children aged 7 to 14 years (average age 9.3 years), who had a history of episodes of venous thrombosis of various locations, born to mothers with obstetric and gynecological history. The comparison group included 159 healthy children also aged from 7 to 14 years (average age 9.5 years), who did not have a history of episodes of venous thrombosis and who were also born to mothers with obstetric and gynecological history. Molecular genetic analysis was carried out using real-time PCR with automatic analysis of melting curves.

Results

Results. Based on the results of an analysis of the association of genetic variants with venous thrombosis in children born to mothers with obstetric and gynecological history, a connection with this pathology was established for genetic variants F5 1691G>A (genotype GA+AA, OR=3.33, 95% CI: 1.19 — 9.36), ITGA2 807C >T (TT genotype (OR=1.92, 95% CI:1.20 — 3.06) and heterozygous CT (OR=1.46, 95% CI: 1.10 — 1.93)) and ITGB3 1565 T>C (CC genotype (OR=2.77 95% CI:1.08 — 7.02) and TC (OR=1.40, 95% CI: 1.07 — 1.83)).

Conclusion

Conclusion. Thus, we established an association of 3 genetic variants (Leiden mutation, ITGA2 807C>T and ITGB3 1565 T>C) with venous thrombosis in children born to mothers with obstetric and gynecological history.

детитромбофилиявенозный тромбозпривычное невынашивание беременностигенетические вариантыchildrenthrombophiliavenous thrombosisrecurrent miscarriagegenetic variantsReferencesColman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, Pa.: Lippincott, 2006: 1827.Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, Pa.: Lippincott, 2006: 1827.Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005; 3(8): 1554- 1560. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01414.xBuller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005; 3(8): 1554- 1560. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01414.xWells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1: 41- 50. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02493.xWells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1: 41- 50. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02493.xSchellong S.M. Distal DVT: worth diagnosing? Yes. J Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1: 51-54. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02490.xSchellong S.M. Distal DVT: worth diagnosing? Yes. J Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1: 51-54. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02490.xВасильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов. Тромбоз, гемостаз и реология 2007; 3: 32-40.Vasil’yev S.A., Vinogradov V.L. The role of heredity in the development of thrombosis. Tromboz, gemostaz i reologiya 2007; 3: 32-40. (in Russ.).Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb J 2006; 4: 15. DOI: 10.1186/1477-9560-4-15Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb J 2006; 4: 15. DOI: 10.1186/1477-9560-4-15Васильев С.А., Виноградов В.Л., Смирнов А.Н., Погорельская Е.П., Маркова М.Л. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика. Русский медицинский журнал 2013; 17: 896-901.Vasil’yev S.A., Vinogradov V.L., Smirnov A.N., Pogorel’skaya E.P., Markova M.L. Thrombosis and thrombophilia: classification, diagnosis, treatment, prevention. Russkiy meditsinskiy zhurnal 2013; 17: 896-901. (in Russ.).Bates S.M., Greer I.A., Pabinger I., Sofaer S., Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 844S-886S. DOI: 10.1378/chest.08-0761Bates S.M., Greer I.A., Pabinger I., Sofaer S., Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 844S-886S. DOI: 10.1378/chest.08-0761Шмаков Р.Г., Кирющенков П.А., Пырегов А.В., Виноградова М.А., Баев О.Р., Кан Н.Е. и др. Краткий протокол: Исследование системы гемостаза во время беременности и после родов. Акушерство и гинекология 2015; 4: 1-2.Shmakov R.G., Kiryushchenkov P.A., Pyregov A.V., Vinogradova M.A., Bayev O.R., Kan N.E. et al. Brief protocol: Study of the hemostatic system during pregnancy and after childbirth. Akusherstvo i ginekologiya 2015; 4: 1-2. (in Russ.).Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Мельников А.П. Ведение беременных с тромбофилией. Российский вестник акушера-гинеколога 2013; 13(4): 79-81.Krasnopol’skiĭ V.I., Petrukhin V.A., Mel’nikov A.P. Management of pregnant women with thrombophilia. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa 2013; 13(4): 79-81. (in Russ.).Jordan F.L., Nandorff A. The familial tendency in thrombo-embolic disease. Acta Med Scand 1956; 156(4): 267-275. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1956.tb00084.xJordan F.L., Nandorff A. The familial tendency in thrombo-embolic disease. Acta Med Scand 1956; 156(4): 267-275. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1956.tb00084.xRevel-Vilk S., Chan A., Bauman M., Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. J Thromb Haemost 2003; 1(5): 915-921. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00158.xRevel-Vilk S., Chan A., Bauman M., Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. J Thromb Haemost 2003; 1(5): 915-921. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00158.xvan Ommen C.H., Heijboer H., Büller H.R., Hirasing R.A., Heijmans H.S., Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001; 139(5): 676-681. DOI: 10.1067/ mpd.2001.118192van Ommen C.H., Heijboer H., Büller H.R., Hirasing R.A., Heijmans H.S., Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001; 139(5): 676-681. DOI: 10.1067/ mpd.2001.118192Albisetti M., Moeller A., Waldvogel K., Bernet-Buettiker V., Cannizzaro V., Anagnostopoulos A. et al. Congenital prothrombotic disorders in children with peripheral venous and arterial thromboses. Acta Haematol 2007; 117(3): 149-155. DOI: 10.1159/000097462Albisetti M., Moeller A., Waldvogel K., Bernet-Buettiker V., Cannizzaro V., Anagnostopoulos A. et al. Congenital prothrombotic disorders in children with peripheral venous and arterial thromboses. Acta Haematol 2007; 117(3): 149-155. DOI: 10.1159/000097462Revel-Vilk S., Kenet G. Thrombophilia in children with venous thromboembolic disease. Thromb Res 2006; 118(1): 59-65. DOI: 10.1016/j.thromres.2005.05.026Revel-Vilk S., Kenet G. Thrombophilia in children with venous thromboembolic disease. Thromb Res 2006; 118(1): 59-65. DOI: 10.1016/j.thromres.2005.05.026Ehrenforth S., Junker R., Koch H.G., Kreuz W., Münchow N., Scharrer I., Nowak-Göttl U. Multicentre evaluation of combined prothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood. Childhood Thrombophilia Study Group. Eur J Pediatr 1999; 158 Suppl 3: S97-104. DOI: 10.1007/ pl00014359Ehrenforth S., Junker R., Koch H.G., Kreuz W., Münchow N., Scharrer I., Nowak-Göttl U. Multicentre evaluation of combined prothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood. Childhood Thrombophilia Study Group. Eur J Pediatr 1999; 158 Suppl 3: S97-104. DOI: 10.1007/ pl00014359Жданова Л.В. Генетически детерминированные тромбофилии в детском возрасте. Вестник БГУ. Медицина и фармация 2015; 12: 114-122.Zhdanova L.V. Genetically determined thrombophilias in childhood. Vestnik BGU. Meditsina I farmatsiya 2015; 12: 114-122. (in Russ.).Момот А.П., Николаева М.Г. Тромбофилии в акушерско-гинекологической практике. Гепаринопрофилактика. Медицинский Совет 2017; 13: 71-78. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-13-71-78Momot A.P., Nikolaeva M.G. Thrombophilias in obstetrician and gynecological practice, heparin prevention. Meditsinskiy sovet 2017; 13: 71-78. (in Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2017-13-71-78Hale S.A., Schonberg A., Badger G.J., Bernstein I.M. Relationship between prepregnancy and early pregnancy uterine blood flow and resistance index. Reprod Sci 2009; 16(11): 1091- 1096. DOI: 10.1177/1933719109341843Hale S.A., Schonberg A., Badger G.J., Bernstein I.M. Relationship between prepregnancy and early pregnancy uterine blood flow and resistance index. Reprod Sci 2009; 16(11): 1091- 1096. DOI: 10.1177/1933719109341843Walfish M., Neuman A., Wlody D. Maternal haemorrhage. Br J Anaesth 2009; 103 Suppl 1: i47-56. DOI: 10.1093/bja/aep303Walfish M., Neuman A., Wlody D. Maternal haemorrhage. Br J Anaesth 2009; 103 Suppl 1: i47-56. DOI: 10.1093/bja/aep303Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В., Казакова Л.А. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина 2012; 5: 22-29.Bitsadze V.O., Makatsariya A.D., Khizroyeva D.Kh., Makatsariya N.A., Yashenina Ye.V., Kazakova L.A. Thrombophilia as the most important link in the pathogenesis of pregnancy complications. Prakticheskaya meditsina 2012; 5: 22-29. (in Russ.).Momot A.P., Semenova N.A., Belozerov D.E., Trukhina D.A., Kudinova I.Y. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery. J Hematol Blood Transfus Disord 2016; 3: 005. DOI: 10.24966/HBTD2999/100005Momot A.P., Semenova N.A., Belozerov D.E., Trukhina D.A., Kudinova I.Y. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery. J Hematol Blood Transfus Disord 2016; 3: 005. DOI: 10.24966/HBTD2999/100005Mahmutbegović E., Marjanović D., Medjedović E., Mahmutbegović N., Dogan S., Valjevac A. et al. Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss. Bosn J Basic Med Sci 2017; 17(4): 309-314. DOI: 10.17305/ bjbms.2017.1954Mahmutbegović E., Marjanović D., Medjedović E., Mahmutbegović N., Dogan S., Valjevac A. et al. Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss. Bosn J Basic Med Sci 2017; 17(4): 309-314. DOI: 10.17305/ bjbms.2017.1954Weng Z., Li X., Li Y., Lin J., Peng F., Niu W. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. PLoS One 2013; 8(11): e78093. DOI: 10.1371/journal.pone.0078093Weng Z., Li X., Li Y., Lin J., Peng F., Niu W. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. PLoS One 2013; 8(11): e78093. DOI: 10.1371/journal.pone.0078093Adorno-Cruz V., Liu H. Regulation and functions of integrin α2 in cell adhesion and disease. Genes Dis 2018; 6(1): 16-24. DOI: 10.1016/j.gendis.2018.12.003Adorno-Cruz V., Liu H. Regulation and functions of integrin α2 in cell adhesion and disease. Genes Dis 2018; 6(1): 16-24. DOI: 10.1016/j.gendis.2018.12.003Alsulaim A.Y., Azam F., Sebastian T., Mahdi Hassan F., AbdulAzeez S., Borgio J.F., Alzahrani F.M. The association between two genetic polymorphisms in ITGB3 and increase risk of venous thromboembolism in cancer patients in Eastern Province of Saudi Arabia. Saudi J Biol Sci 2022; 29(1): 183-189. DOI: 10.1016/j.sjbs.2021.08.073Alsulaim A.Y., Azam F., Sebastian T., Mahdi Hassan F., AbdulAzeez S., Borgio J.F., Alzahrani F.M. The association between two genetic polymorphisms in ITGB3 and increase risk of venous thromboembolism in cancer patients in Eastern Province of Saudi Arabia. Saudi J Biol Sci 2022; 29(1): 183-189. DOI: 10.1016/j.sjbs.2021.08.073Gunathilake K.M., Sirisena U.N., Nisansala P.K., Goonasekera H.W., Jayasekara R.W., Dissanayake V.H. The Prevalence of the Prothrombin (F2) 20210G>A Mutation in a Cohort of Sri Lankan Patients with Thromboembolic Disorders. Indian J Hematol Blood Transfus 2015; 31(3): 356-361. DOI: 10.1007/s12288-014-0452-7Gunathilake K.M., Sirisena U.N., Nisansala P.K., Goonasekera H.W., Jayasekara R.W., Dissanayake V.H. The Prevalence of the Prothrombin (F2) 20210G>A Mutation in a Cohort of Sri Lankan Patients with Thromboembolic Disorders. Indian J Hematol Blood Transfus 2015; 31(3): 356-361. DOI: 10.1007/s12288-014-0452-7

The authors declare that there are no conflicts of interest present.