perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-3-125-131perinatology-2014Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙРедкий вариант первичного иммунодефицита с дефектом STAT1 GOF в практике пульмонологаA rare variant of primary immunodeficiency with a STAT1 GOF defect in the practice of a pulmonologisthttps://orcid.org/0000-0002-0740-1718МизерницкийЮ. Л.MizernitskiyYu. L.

Мизерницкий Юрий Леонидович — д.м.н., проф., зав. отделом хронических воспалительных и аллергических болезней легких и профессор кафедры инновационной педиатрии и детскойхирургии

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

yulmiz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1963-4313ЗоринаИ. Е.ZorinaI. E.

Зорина Ирина Евгеньевна — врач отделения пульмонологии

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

https://orcid.org/0000-0002-6956-1418ШудуеваА. Р.ShuduevaA. R.

Шудуева Амина Руслановна — мл. науч. сотр. отдела хронических воспалительных и аллергических болезней легких

117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

https://orcid.org/0000-0003-2897-5208БогдановаД. В.BogdanovaD. V.

Богданова Дарья Валериевна — врач–аллерголог-иммунолог стационара кратковременного лечения

117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1

https://orcid.org/0000-0001-9078-8206ЮхачеваД. В.YukhachevaD. V.

Юхачева Дарья Валерьевна — к.м.н., врач–аллерголог-иммунолог отделения иммунологии

117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1

https://orcid.org/0000-0002-6553-2505ФадееваМ. С.FadeevaM. S.

Фадеева Мария Сергеевна — врач клинической лабораторной диагностики, лаборатории трансплантационной иммунологии и иммунотерапии гемобластозов

117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1

https://orcid.org/0000-0002-6148-7209ПершинД. Е.PershinD. E.

Першин Дмитрий Евгеньевич — к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, мл. науч. сотр. лаборатории трансплантационной иммунологии и иммунотерапии гемобластозов

117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1

https://orcid.org/0000-0001-9857-4456РодинаЮ. А.RodinaYu. A.

Родина Юлия Александровна — к.м.н., зав. отделением иммунологии, ст. науч. сотр. отдела оптимизации лечения иммунодефицитов

117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1

https://orcid.org/0000-0002-3113-4939ЩербинаА. Ю.ShcherbinaA. Yu.

Щербина Анна Юрьевна — д.м.н., проф. РАН, зам. дир. Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий

117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииРоссияRogachev National Medical and Research Center for Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyRussian Federation202413072024693125131Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2014

Хронический кожно-слизистый кандидоз — осложнение, встречающееся у пациентов с врожденными нарушениями иммунитета, характеризующееся рецидивирующими инфекциями кожи, ногтей и слизистых оболочек, вызванными Candida albicans. Дефект STAT1 gain of function (GOF) — первичное иммунодефицитное состояние, возникающее в результате гетерозиготных мутаций с усилением функции в гене STAT1. STAT1 является регуляторным фактором транскрипции и ключевым компонентом пути JAK-STAT, опосредующим интерферон-α/β/γ, сигнализацию. GOF-мутации в гене STAT1 приводят к гиперфосфорилированию одноименного белка и усилению передачи сигналов по пути JAK-STAT, что приводит в том числе к нарушению развития Т-хелперов 17-го типа (Th17). Это заболевание чаще всего дебютирует в детском возрасте и клинически характеризуется хроническим кожно-слизистым кандидозом, мультиорганными аутоиммунными осложнениями и повышенным риском развития инфекционных осложнений. В статье описывается клиническое наблюдение девочки с редким вариантом первичного иммунодефицита STAT1 GOF. 

Chronic mucocutaneous candidiasis is a complication occurring in patients with congenital immune disorders, characterized by recurrent infections of the skin, nails, and mucous membranes caused by C. albicans. The STAT1 gain of function (GOF) defect is a primary immunodeficiency condition resulting from heterozygous gain of function mutations in the STAT1 gene. STAT1 is a regulatory transcription factor and a key component of the JAK-STAT pathway mediating interferon-α/β/γ signaling. GOF mutations in the STAT1 gene lead to hyperphosphorylation of the protein of the same name and increased signaling along the JAK-STAT pathway, which also leads to impaired development of type 17 T helper cells (Th17). This disease most often debuts in childhood, and clinically, it is characterized by chronic mucocutaneous candidiasis, multiorgan autoimmune complications and an increased risk of infectious complications. The article describes the clinical observation of a girl with a rare variant of primary immunodeficiency STAT1 GOF. 

детипервичный иммунодефицитдефект STAT1 GOFхронический кожно-слизистый кандидозchildrenprimary immunodeficiencySTAT1 GOF-defectсhronic mucocutaneous candidiasisReferencesRabson A.R. Chronic mucocutaneous candidiasis — an immunological mystery. S Afr Med J 2007; 97(11 Pt 3): 1190-1192. PMID: 18250935Rabson A.R. Chronic mucocutaneous candidiasis — an immunological mystery. S Afr Med J 2007; 97(11 Pt 3): 1190-1192. PMID: 18250935Puel A., Cypowyj S., Maródi L., Abel L., Picard C., Casanova J.L. Inborn errors of human IL-17 immunity underlie chronic mucocutaneous candidiasis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12(6): 616-622. DOI: 10.1097/ACI.0b013e328358cc0bPuel A., Cypowyj S., Maródi L., Abel L., Picard C., Casanova J.L. Inborn errors of human IL-17 immunity underlie chronic mucocutaneous candidiasis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12(6): 616-622. DOI: 10.1097/ACI.0b013e328358cc0bvan de Veerdonk F.L., Plantinga T.S., Hoischen A., Smeekens S.P., Joosten L.A., Gilissen C. et al. STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis. N Engl J Med 2011; 365: 54-61. DOI: 10.1056/ NEJMoa1100102van de Veerdonk F.L., Plantinga T.S., Hoischen A., Smeekens S.P., Joosten L.A., Gilissen C. et al. STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis. N Engl J Med 2011; 365: 54-61. DOI: 10.1056/ NEJMoa1100102Liu L., Okada S., Kong X.F., Kreins A.Y., Cypowyj S., Abhyankar A. et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J Exp Med 2011; 208: 1635-1648. DOI:10.1084/ jem.20110958Liu L., Okada S., Kong X.F., Kreins A.Y., Cypowyj S., Abhyankar A. et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J Exp Med 2011; 208: 1635-1648. DOI:10.1084/ jem.20110958Sampaio E.P., Hsu A.P., Pechacek J., Bax H.I., Dias D.L., Paulson M.L. et al. Signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations and disseminated coccidioidomycosis and histoplasmosis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1624-1634. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.01.052Sampaio E.P., Hsu A.P., Pechacek J., Bax H.I., Dias D.L., Paulson M.L. et al. Signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations and disseminated coccidioidomycosis and histoplasmosis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1624-1634. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.01.052Sakatsume M., Igarashi K., Winestock K.D., Garotta G., Larner A.C., Finbloom D.S. The Jak kinases differentially associate with the alpha and beta (accessory factor) chains of the interferon gamma receptor to form a functional receptor unit capable of activating STAT transcription factors. J Biol Chem 1995; 270(29): 17528-17534. DOI: 10.1074/jbc.270.29.17528Sakatsume M., Igarashi K., Winestock K.D., Garotta G., Larner A.C., Finbloom D.S. The Jak kinases differentially associate with the alpha and beta (accessory factor) chains of the interferon gamma receptor to form a functional receptor unit capable of activating STAT transcription factors. J Biol Chem 1995; 270(29): 17528-17534. DOI: 10.1074/jbc.270.29.17528Villarino A.V., Kanno Y., O’Shea J.J. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system. Nat Immunol 2017; 18(4): 374-384. DOI: 10.1038/ni.3691. PMID: 28323260Villarino A.V., Kanno Y., O’Shea J.J. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system. Nat Immunol 2017; 18(4): 374-384. DOI: 10.1038/ni.3691. PMID: 28323260Boisson-Dupuis S., Kong X.F., Okada S., Cypowyj S., Puel A., Abel L., Casanova J.-L. Inborn errors of human STAT1: allelic heterogeneity governs the diversity of immunological and infectious phenotypes. Curr Opin Immunol 2012; 24(4): 364-378. DOI: 10.1016/j.coi.2012.04.011Boisson-Dupuis S., Kong X.F., Okada S., Cypowyj S., Puel A., Abel L., Casanova J.-L. Inborn errors of human STAT1: allelic heterogeneity governs the diversity of immunological and infectious phenotypes. Curr Opin Immunol 2012; 24(4): 364-378. DOI: 10.1016/j.coi.2012.04.011Pichard D.C., Freeman A.F., Cowen E.W. Primary immunodeficiency update: Part II. Syndromes associated with mucocutaneous candidiasis and noninfectious cutaneous manifestations. J Am Acad Dermatol 2015; 73(3): 367-381. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.01.055Pichard D.C., Freeman A.F., Cowen E.W. Primary immunodeficiency update: Part II. Syndromes associated with mucocutaneous candidiasis and noninfectious cutaneous manifestations. J Am Acad Dermatol 2015; 73(3): 367-381. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.01.055Hunter C.A. New IL-12-family members: IL-23 and IL-27, cytokines with divergent functions. Nat Rev Immunol 2005; 5: 521-531. DOI: 10.1038/nri1648Hunter C.A. New IL-12-family members: IL-23 and IL-27, cytokines with divergent functions. Nat Rev Immunol 2005; 5: 521-531. DOI: 10.1038/nri1648Hirahara K., Ghoreschi K., Laurence A., Yang X.P., Kanno Y., O’Shea J.J. Signal transduction pathways and transcriptional regulation in Th17 cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev 2010; 21: 425-434. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2010.10.006Hirahara K., Ghoreschi K., Laurence A., Yang X.P., Kanno Y., O’Shea J.J. Signal transduction pathways and transcriptional regulation in Th17 cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev 2010; 21: 425-434. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2010.10.006Asano T., Utsumi T., Kagawa R., Karakawa S., Okada S. Inborn errors of immunity with loss- and gain-of-function germline mutations in STAT1. Clin Exp Immunol 2023; 212(2): 96-106. DOI: 10.1093/cei/uxac106Asano T., Utsumi T., Kagawa R., Karakawa S., Okada S. Inborn errors of immunity with loss- and gain-of-function germline mutations in STAT1. Clin Exp Immunol 2023; 212(2): 96-106. DOI: 10.1093/cei/uxac106Toubiana J., Okada S., Hiller J., Oleastro M., Lagos Gomez M., Aldave Becerra J.C. et al. Heterozygous STAT1 gainof-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype. Blood 2016; 127: 3154-3164. DOI: 10.1182/blood-2015-11-679902Toubiana J., Okada S., Hiller J., Oleastro M., Lagos Gomez M., Aldave Becerra J.C. et al. Heterozygous STAT1 gainof-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype. Blood 2016; 127: 3154-3164. DOI: 10.1182/blood-2015-11-679902Leiding J.W., Okada S., Hagin D., Abinun M., Shcherbina A., Balashov D.N. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141(2): 704-717.e5. DOI: 10.1016/j. jaci.2017.03.049Leiding J.W., Okada S., Hagin D., Abinun M., Shcherbina A., Balashov D.N. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141(2): 704-717.e5. DOI: 10.1016/j. jaci.2017.03.049Breuer O., Daum H., Cohen-Cymberknoh M., Unger S., Shoseyov D., Stepensky P. et al. Autosomal dominant gain of function STAT1 mutation and severe bronchiectasis. Respir Med 2017; 126: 39-45. DOI: 10.1016/j.rmed.2017.03.018Breuer O., Daum H., Cohen-Cymberknoh M., Unger S., Shoseyov D., Stepensky P. et al. Autosomal dominant gain of function STAT1 mutation and severe bronchiectasis. Respir Med 2017; 126: 39-45. DOI: 10.1016/j.rmed.2017.03.018Al Shehri T., Gilmour K., Gothe F., Loughlin S., Bibi S., Rowan A.D. et al. Novel gain-of-function mutation in Stat1 sumoylation site leads to CMC/CID phenotype responsive to ruxolitinib. J Clin Immunol 2019; 39(8): 776-785. DOI: 10.1007/s10875-019-00687-4Al Shehri T., Gilmour K., Gothe F., Loughlin S., Bibi S., Rowan A.D. et al. Novel gain-of-function mutation in Stat1 sumoylation site leads to CMC/CID phenotype responsive to ruxolitinib. J Clin Immunol 2019; 39(8): 776-785. DOI: 10.1007/s10875-019-00687-4Moriya K., Suzuki T., Uchida N., Nakano T., Katayama S., Irie M. et al. Ruxolitinib treatment of a patient with steroid-dependent severe autoimmunity due to STAT1 gain-offunction mutation. Int J Hematol 2020; 112(2): 258-262. DOI: 10.1007/s12185-020-02860-7Moriya K., Suzuki T., Uchida N., Nakano T., Katayama S., Irie M. et al. Ruxolitinib treatment of a patient with steroid-dependent severe autoimmunity due to STAT1 gain-offunction mutation. Int J Hematol 2020; 112(2): 258-262. DOI: 10.1007/s12185-020-02860-7Forbes L.R., Vogel T.P., Cooper M.A., Castro-Wagner J., Schussler E., Weinacht K.G. et al. JAKinibs for the treatment of immune dysregulation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) or STAT3 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 142(5): 1665-1669. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.07.020Forbes L.R., Vogel T.P., Cooper M.A., Castro-Wagner J., Schussler E., Weinacht K.G. et al. JAKinibs for the treatment of immune dysregulation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) or STAT3 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 142(5): 1665-1669. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.07.020Hadjadj J., Frémond M.L., Neven B. Emerging place of JAK inhibitors in the treatment of inborn errors of immunity. Front Immunol 2021; 17(12): 717388. DOI: 10.3389/fimmu.2021.717388Hadjadj J., Frémond M.L., Neven B. Emerging place of JAK inhibitors in the treatment of inborn errors of immunity. Front Immunol 2021; 17(12): 717388. DOI: 10.3389/fimmu.2021.717388Neven B., Al Adba B., Hully M., Desguerre I., Pressiat C., Boddaert N. et al. JAK inhibition in the Aicardi-Goutières syndrome. N Engl J Med Mass Med Soc 2020; 383(22): 2190- 2193. DOI: 10.1056/NEJMc2031081Neven B., Al Adba B., Hully M., Desguerre I., Pressiat C., Boddaert N. et al. JAK inhibition in the Aicardi-Goutières syndrome. N Engl J Med Mass Med Soc 2020; 383(22): 2190- 2193. DOI: 10.1056/NEJMc2031081Soltész B., Tóth B., Shabashova N., Bondarenko A., Okada S., Cypowyj S. et al. New and recurrent gain-of-function STAT1 mutations in patients with chronic mucocutaneous candidiasis from Eastern and Central Europe. J Med Genet 2013; 50(9): 567-578. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101570Soltész B., Tóth B., Shabashova N., Bondarenko A., Okada S., Cypowyj S. et al. New and recurrent gain-of-function STAT1 mutations in patients with chronic mucocutaneous candidiasis from Eastern and Central Europe. J Med Genet 2013; 50(9): 567-578. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101570Takezaki S., Yamada M., Kato M., Park M.J., Maruyama K., Yamazaki Y. et al. Chronic mucocutaneous candidiasis caused by a gain-of-function mutation in the STAT1 DNA-binding domain. J Immunol 2012; 189(3): 1521-1526. DOI: 10.4049/ jimmunol.1200926Takezaki S., Yamada M., Kato M., Park M.J., Maruyama K., Yamazaki Y. et al. Chronic mucocutaneous candidiasis caused by a gain-of-function mutation in the STAT1 DNA-binding domain. J Immunol 2012; 189(3): 1521-1526. DOI: 10.4049/ jimmunol.1200926

The authors declare that there are no conflicts of interest present.