perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-4-37-44perinatology-2026Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПолиморфизм генов антиоксидантной защиты как предиктор неблагоприятных неврологических исходов у недоношенных детейPolymorphism of antioxidant defense genes as a predictor of unfavorable neurological outcomes in preterm childrenhttps://orcid.org/0000-0003-2035-5653СавченкоО. А.SavchenkoO. A.

Ольга Анатольевна Савченко, к. м. н., доц.

кафедра госпитальной педиатрии с курсом дополнительного последипломного образования

644099; ул. Ленина, д. 12; Омск

Omsk

https://orcid.org/0000-0002-6444-1871ПавлиноваЕ. Б.PavlinovaE. B.

Елена Борисовна Павлинова, д. м. н., проф., зав. кафедрой, проректор по учебной работе

кафедра госпитальной педиатрии с курсом дополнительного последипломного образования

644099; ул. Ленина, д. 12; Омск

Omsk

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияOmsk State Medical UniversityRussian Federation2024010920246943744Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2026

   В настоящее время оксидативный стресс рассматривается как один из важнейших факторов в развитии многих патологических процессов, протекающих у новорожденного.

   Цель исследования

   Цель исследования. Установить взаимосвязь полиморфизма генов, кодирующих антиоксидантные ферменты (глутамилци-стеинлигазу, манганинсупероксиддисмутазу) с неблагоприятными неврологическими исходами у недоношенных детей в различные возрастные периоды.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. В проспективное когортное сплошное исследование включен 151 недоношенный ребенок с гестационным возрастом 26–32 нед и массой тела 590–1990 г. У детей брали образцы пуповинной крови для определения аллельных полиморфизмов 4 генетических маркеров: гена SOD2 rs4880 (с.47C>Т, р.Ala16Val), гена SOD2 rs1141718 (с.58T>C, р.Thr58Ile), гена SOD2 rs11575993 (с.60С>Т, р.Leu58Phe), гена GCLC rs17883901 (с.–129 С>Т). Детей по группам распределяли на основании оценки неврологических исходов в следующих контрольных точках: 1-я контрольная точка — момент выписки из стационара, 2-я контрольная точка — скорригированный возраст 1 год жизни, 3-я контрольная точка — 4 года жизни.

   Результаты

   Результаты. Установлено увеличение когорты детей с неблагоприятными неврологическими исходами с 36,4 % на момент выписки из стационара до 70 % к четырехлетнему возрасту. Дети, пополнившие когорту с неблагоприятными неврологическими исходами, в 1 год скорригированного возраста были носителями варианта 47C>Т (rs4880) в гене митохондриальной супероксиддисмутазы (SOD2), а к 4 годам жизни — гетерозиготного варианта –129 С>Т (rs17883901) гена каталитической субъединицы глутаматцистеинлигазы (GCLC) и варианта rs4880 митохондриальной супероксиддисмутазы (SOD2). У детей с благоприятным неврологическим исходом в 1 год скорригированного возраста чаще диагностирован гомозиготные варианты 47 C>C (rs4880) и 60 C>C (rs11575993) гена SOD2, а в возрасте 4 года жизни — гомозиготные варианты 129 С>С (rs17883901) гена GCLC и 47 T>T (rs4880) гена SOD2.

   Заключение

   Заключение. Изучение однонуклеотидных замен в генах антиоксидантных ферментов позволит установить группу риска детей, подверженных свободнорадикальному повреждению центральной нервной системы, и начать нейропротективную терапию с включением антиоксидантных методов лечения.

   Currently, oxidative stress is considered as one of the most important factors in the pathogenesis of many pathological processes occurring in the newborn baby.

   Purpose

   Purpose. To establish the relationship of the polymorphism of genes, encoding antioxidant enzymes (glutamyl cysteine ligase, manganine superoxide dismutase) with unfavorable neurological outcomes in preterm children at various age periods.

   Material and methods

   Material and methods. A prospective cohort continuous study included 151 preterm children, with a gestational age of 26–32 weeks and body weight of 590–1990 grams. Cord blood was sampled in children to determine allelic polymorphisms of 4 genetic markers: the SOD2 gene rs4880 (с.47C>Т, р.Ala16Val), the SOD2 gene rs1141718 (с.58T>C, р.Thr58Ile), the SOD2 gene rs11575993 (с.60С>Т, р.Leu58Phe), GCLC gene rs17883901 (с.–129 С>Т). The division of children into groups was carried out based on the assessment of neurological outcomes at the following control points: 1 control point — at the time of discharge from hospital, 2 control point — corrected age of 1 year of life, 3 control point — 4 years of life.

   Results

   Results. The cohort of children with unfavorable neurological outcomes was found to increase from 36.4 % at the time of hospital discharge to 70 % by the age of 4 years. Children who joined the cohort of children with unfavorable neurological outcomes at corrected age of 1 year of life were carriers of 47 CT of the gene of the mitochondrial superoxide dismutase (SOD2) rs4880, and those, attached by 4 years of age, were carriers of heterozygous 129 CT genotype of the gene of the catalytic subunit of glutamate cysteine ligase (GCLC) rs17883901 and 47 CT mitochondrial superoxide dismutase (SOD2) rs4880. Children with a favorable neurological outcome at corrected age of 1 year of life were more often diagnosed with homozygous 47 CC genotype of SOD2 rs4880 and 60 CC SOD2 rs11575993, and at the age of 4 years of life — with homozygous 129 CC genotype of GCLC rs17883901 gene and 47 TTSOD2 rs4880.

   Conclusion

   Conclusion. The study of single nucleotide exchange in the antioxidant enzyme genes will establish the risk group of children exposed to free-radical injuries of CNS and begin neuroprotective therapy with the inclusion of antioxidant treatment.

недоношенный новорожденныйгенетический полиморфизм генов антиоксидантной системыневрологический исходpremature newborngenetic polymorphism of antioxidant system genesneurological outcomeАвторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщитьThe authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reportedReferencesSaugstad O.D. The oxygen radical disease in neonatology. Indian J Pediatr 1989; 56(5): 585–593. DOI: 10.1007/BF02722373Saugstad O.D. The oxygen radical disease in neonatology. Indian J Pediatr 1989; 56(5): 585–593. DOI: 10.1007/BF02722373Perrone S., Santacroce A., Longini M., Proietti F., Bazzini F., Buonocore G. The Free Radical Diseases of Prematurity: From Cellular Mechanisms to Bedside. Oxid Med Cell Longev 2018; 2018: 7483062. DOI: 10.1155/2018/7483062Perrone S., Santacroce A., Longini M., Proietti F., Bazzini F., Buonocore G. The Free Radical Diseases of Prematurity: From Cellular Mechanisms to Bedside. Oxid Med Cell Longev 2018; 2018: 7483062. DOI: 10.1155/2018/7483062Perez M., Robbins M.E., Revhaug C., Saugstad O.D. Oxygen radical disease in the newborn, revisited: Oxidative stress and disease in the newborn period. Free Radic Biol Med 2019; 142: 61–72. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.035Perez M., Robbins M.E., Revhaug C., Saugstad O.D. Oxygen radical disease in the newborn, revisited: Oxidative stress and disease in the newborn period. Free Radic Biol Med 2019; 142: 61–72. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.035Miao L., St Clair D.K. Regulation of superoxide dismutase genes: implications in disease. Free Radic Biol Med 2009; 47(4): 344–356. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.05.018Miao L., St Clair D.K. Regulation of superoxide dismutase genes: implications in disease. Free Radic Biol Med 2009; 47(4): 344–356. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.05.018Bastaki M., Huen K., Manzanillo P., Chande N., Chen C., Balmes J.R. et al. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans. Pharmacogenet Genomics 2006;16(4): 279–286. DOI: 10.1097/01.fpc.0000199498.08725.9cBastaki M., Huen K., Manzanillo P., Chande N., Chen C., Balmes J.R. et al. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans. Pharmacogenet Genomics 2006;16(4): 279–286. DOI: 10.1097/01.fpc.0000199498.08725.9cKoide S., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S., Fukushima H., Honda O. et al. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 41(4): 539–545. DOI: 10.1016/s0735–1097(02)02866–8Koide S., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S., Fukushima H., Honda O. et al. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 41(4): 539–545. DOI: 10.1016/s0735–1097(02)02866–8Frank L., Sosenko I.R. Development of lung antioxidant enzyme system in late gestation: possible implications for the prematurely born infant. J Pediatr 1987; 110(1): 9–14. DOI: 10.1016/s0022–3476(87)80279–2Frank L., Sosenko I.R. Development of lung antioxidant enzyme system in late gestation: possible implications for the prematurely born infant. J Pediatr 1987; 110(1): 9–14. DOI: 10.1016/s0022–3476(87)80279–2McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985; 312(3): 159–163. DOI: 10.1056/NEJM198501173120305McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985; 312(3): 159–163. DOI: 10.1056/NEJM198501173120305Ng S.Y., Lee A.Y.W. Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528. DOI: 10.3389/fncel.2019.00528Ng S.Y., Lee A.Y.W. Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528. DOI: 10.3389/fncel.2019.00528Davis J.M., Auten R.L. Maturation of the antioxidant system and the effects on preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med 2010; 15(4): 191–195. DOI: 10.1016/j.siny.2010.04.001Davis J.M., Auten R.L. Maturation of the antioxidant system and the effects on preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med 2010; 15(4): 191–195. DOI: 10.1016/j.siny.2010.04.001Volpe J.J. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnerable, clinically important. J Child Neurol 2009; 24(9): 1085–1104. DOI: 10.1177/0883073809338067Volpe J.J. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnerable, clinically important. J Child Neurol 2009; 24(9): 1085–1104. DOI: 10.1177/0883073809338067Giusti B., Vestrini A., Poggi C., Magi A., Pasquini E., Abbate R. et al. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes as risk factors for oxidative stress-associated complications in preterm infants. Free Radic Res 2012; 46(9): 1130–1139. DOI: 10.3109/10715762.2012.692787Giusti B., Vestrini A., Poggi C., Magi A., Pasquini E., Abbate R. et al. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes as risk factors for oxidative stress-associated complications in preterm infants. Free Radic Res 2012; 46(9): 1130–1139. DOI: 10.3109/10715762.2012.692787Bresciani G., Cruz I.B., de Paz J.A., Cuevas M.J., González-Gallego J. The MnSOD Ala16Val SNP: relevance to human diseases and interaction with environmental factors. Free Radic Res 2013; 47(10): 781–792. DOI: 10.3109/10715762.2013.836275Bresciani G., Cruz I.B., de Paz J.A., Cuevas M.J., González-Gallego J. The MnSOD Ala16Val SNP: relevance to human diseases and interaction with environmental factors. Free Radic Res 2013; 47(10): 781–792. DOI: 10.3109/10715762.2013.836275Koide S., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S., Fukushima H., Honda O. et al. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 41(4): 539–545. DOI: 10.1016/s0735–1097(02)02866–8Koide S., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S., Fukushima H., Honda O. et al. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 41(4): 539–545. DOI: 10.1016/s0735–1097(02)02866–8Савченко О.А., Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Власенко Н.Ю., Полянская Н.А., Киршина И.А. Оценка эффективности комплексной терапии перинатальных заболеваний у новорожденных с экстремально низкой массой тела. Антибиотики и химиотерапия 2019; 64(1): 3–8. DOI: 10.24411/0235–2990–2019–10004Savchenko O.A., Pavlinova E.B., Mingairova A.G., Vlasenko N.Yu., Polyanskaya N.A., Kirshina I.A. Efficacy evaluation of complex therapy of perinatal diseases in extremely low birth weight infants. Antibiotiki i khimioterapiya 2019; 64(1): 3–8. (in Russ.) DOI: 10.24411/0235–2990–2019–10004Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Маргания М.Ш., Серова Н.Д. Современные подходы к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011; 111(1): 27–32.Rogatkin S.O., Volodin N.N., Degtiareva M.G., Grebennikova O.V., Marganiia M.Sh., Serova N.D. Current approaches to cerebroprotective treatment of premature newborns in reanimation and intensive care departments. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2011; 111(1): 27–32. (in Russ.)Jerez-Calero A., Salvatierra-Cuenca M.T., Benitez-Feliponi Á., Fernández-Marín C.E., Narbona-López E., Uberos-Fernández J. et al. Hypothermia Plus Melatonin in Asphyctic Newborns: A Randomized-Controlled Pilot Study. Pediatr Crit Care Med 2020; 21(7): 647–655. DOI: 10.1097/PCC.0000000000002346Jerez-Calero A., Salvatierra-Cuenca M.T., Benitez-Feliponi Á., Fernández-Marín C.E., Narbona-López E., Uberos-Fernández J. et al. Hypothermia Plus Melatonin in Asphyctic Newborns: A Randomized-Controlled Pilot Study. Pediatr Crit Care Med 2020; 21(7): 647–655. DOI: 10.1097/PCC.0000000000002346

The authors declare that there are no conflicts of interest present.