perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-4-90-96perinatology-2034Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESКлинический случай многолокусного нарушения импринтинга: первое описание в Российской ФедерацииA clinical case of multilocus imprinting disturbances: the first description in the Russian Federationhttps://orcid.org/0000-0002-9158-2522ПанченкоЕ. Г.PanchenkoE. G.

Елизавета Григорьевна Панченко, мл. науч. сотр., асп. и асс.

лаборатория эпигенетики ожирения и диабета; кафедра общей и медицинской генетики

117513; ул. Островитянова, д. 1; Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9299-1053ВасюковаО. В.VasyukovaO. V.

Ольга Владимировна Васюкова, к. м. н., рук. Центра, доц.

Центр лечения и профилактики метаболических заболеваний и ожирения; Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра детской эндокринологии-диабетологии

117292; ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9834-727XОкороковП. Л.OkorokovP. L.

Павел Леонидович Окороков, к. м. н., ст. науч. сотр.

Институт детской эндокринологии

117292; ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; Москва

Moscow

https://orcid.org/0009-0000-2932-0399КопытинаД. А.KopytinaD. A.

Дарья Александровна Копытина, асп.

Институт детской эндокринологии

117292; ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8020-3577СигинВ. О.SiginV. O.

Владимир Олегович Сигин, к. б. н., зав. лабораторией

лаборатория эпигенетики ожирения и диабета

115522; ул. Москворечье, д. 1; Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9283-902XСтрельниковВ. В.StrelnikovV. V.

Владимир Викторович Стрельников, д. б. н., зав. лабораторией, проф.

лаборатория эпигенетики; кафедра общей и медицинской генетики

117513; ул. Островитянова, д. 1; Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9323-2673ЗалетаевД. В.ZaletaevD. V.

Дмитрий Владимирович Залетаев, д. б. н., проф., гл. науч. сотр., зав. кафедрой

Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра общей и медицинской генетики

115522; ул. Москворечье, д. 1; Москва

Moscow

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияResearch Centre for Medical Genetics; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2024010920246949096Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2034

   Многолокусные нарушения импринтинга (MLID) — молекулярный подтип болезней геномного импринтинга, характеризующийся множественными аномалиями метилирования импринтированных районов и генов в совокупности с полиморфными клиническими проявлениями, включающими пересекающиеся фенотипические признаки отдельных болезней геномного импринтинга. Причинами MLID служат мутации в генах, кодирующих ооцитарные и зиготические факторы развития эмбриона, что увеличивает риск повторного деторождения детей с болезнями геномного импринтинга у матерей — носительниц таких мутаций. В связи с необходимостью понимания точного риска для повторного деторождения целесообразно проводить диагностику на MLID у пациентов с неоднозначным фенотипом и отрицательным результатом исследований на отдельные болезни геномного импринтинга с последующим поиском мутаций в МLID-ассоциированных генах.

   Цель — описание клинико-эпигенетических характеристик пациента с MLID.

   Представлен клинический случай коморбидного пациента в возрасте 12 лет с установленным методом метилчувствительной мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (МЧ-MLPA) молекулярно-генетическим диагнозом MLID. Особенности фенотипа пациента позволяют продемонстрировать влияние гипометилирования нескольких дифференциально метилированных регионов импринтированных генов на формирование полиморфного фенотипа, включающего пересекающиеся признаки отдельных болезней геномного импринтинга, и оценить трудность постановки однозначного клинического диагноза данному пациенту. Выраженный клинический полиморфизм, отрицательные результаты проведенных ранее молекулярно-генетических исследований на отдельные формы болезней геномного импринтинга позволяют рассматривать исследование на MLID как тест первой линии для диагностики аномалий метилирования при MLID и болезней геномного импринтинга.

   Multilocus imprinting disturbances (MLID) is a molecular subtype of imprinting disorders (IDs), in which multiple methylation abnormalities of imprinted regions and genes are observed in combination with polymorphic clinical manifestations, including overlapping phenotypic features of individual imprinting disorders. The causes of MLID are mutations in genes encoding oocyte and zygotic factors of embryo development, which increases the risk of recurrent birth of children with imprinting disorders in mothers carrying such mutations. Due to the need to understand the exact risk for repeated childbirth, it is advisable to diagnose MLID in patients with an ambiguous phenotype and a negative result of studies on individual imprinting disorders, followed by a search for mutations in MLID-associated genes.

   The purpose of the work is to describe the clinical and epigenetic characteristics of a patient with MLID.

   A clinical case of a comorbid patient aged 12 years with an established molecular genetic diagnosis of MLID by the method of methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification (MS-MLPA) is presented. The features of the patient’s phenotype allow us to demonstrate the effect of hypomethylation of several differentially methylated regions of imprinted genes on the formation of a polymorphic phenotype, including overlapping signs of individual imprinting disorders, and to assess the difficulty of making an unambiguous clinical diagnosis for this patient. Pronounced clinical polymorphism, negative results of previously conducted molecular genetic studies on certain forms of imprinting disorders allow us to consider the MLID study as a first-line test for the diagnosis of methylation abnormalities in MLID and imprinting disorders.

детиболезни геномного импринтингамноголокусные нарушения импринтингаметилированиеМЧ-MLPAchildrenimprinting disordersmultilocus imprinting disturbancesmethylationMS-MLPAРабота выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «МГНЦ» на 2024 год. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщитьThe work was carried out within the framework of the state assignment of the Ministry of Education and Science of Russia for the Federal State Budgetary Institution «MGSC» for 2024. The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reportedReferencesЗалетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников В.В. Нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов при болезнях импринтинга. Молекулярная биология 2022; 56(1): 3–34. DOI: 10.31857/S0026898421060148Zaletaev D.V., Nemtsova M.V., Strelnikov V.V. Disorders of epigenetic regulation of gene expression in imprinting diseases. Molekulyarnaya biologiya 2022; 56(1): 3–34. (in Russ.) DOI: 10.31857/S0026898421060148Elbracht M., Mackay D., Begemann M., Kagan K.O., Eggermann T. Disturbed genomic imprinting and its relevance for human reproduction: causes and clinical consequences. Hum Reprod Update 2020; 26(2): 197–213. DOI: 10.1093/humupd/dmz045Elbracht M., Mackay D., Begemann M., Kagan K.O., Eggermann T. Disturbed genomic imprinting and its relevance for human reproduction: causes and clinical consequences. Hum Reprod Update 2020; 26(2): 197–213. DOI: 10.1093/humupd/dmz045Eggermann T. Human Reproduction and Disturbed Genomic Imprinting. Genes (Basel) 2024; 15(2): 163. DOI: 10.3390/genes15020163Eggermann T. Human Reproduction and Disturbed Genomic Imprinting. Genes (Basel) 2024; 15(2): 163. DOI: 10.3390/genes15020163Javadi A., Shamaei M., Mohammadi Ziazi L., Pourabdollah M., Dorudinia A., Seyedmehdi S.M., Karimi S. Qualification study of two genomic DNA extraction methods in different clinical samples. Tanaffos 2014; 13(4): 41–47.Javadi A., Shamaei M., Mohammadi Ziazi L., Pourabdollah M., Dorudinia A., Seyedmehdi S.M., Karimi S. Qualification study of two genomic DNA extraction methods in different clinical samples. Tanaffos 2014; 13(4): 41–47.Elbracht M., Binder G., Hiort O., Kiewert C., Kratz C., Eggermann T. Clinical spectrum and management of imprinting disorders. Medizinische Genetik 2020; 32(4): 321–334. DOI: 10.1515/medgen-2020–2044Elbracht M., Binder G., Hiort O., Kiewert C., Kratz C., Eggermann T. Clinical spectrum and management of imprinting disorders. Medizinische Genetik 2020; 32(4): 321–334. DOI: 10.1515/medgen-2020–2044Wakeling E.L., Brioude F., Lokulo-Sodipe O., O’Connell S.M., Salem J., Bliek J. et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 2017; 13(2): 105–124. DOI: 10.1038/nrendo.2016.138Wakeling E.L., Brioude F., Lokulo-Sodipe O., O’Connell S.M., Salem J., Bliek J. et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 2017; 13(2): 105–124. DOI: 10.1038/nrendo.2016.138Hokken-Koelega A.C., van der Steen M., Boguszewski M.C., Cianfarani S., Dahlgren J., Horikawa R. et al. International consensus guideline on small for gestational age: etiology and management from infancy to early adulthood. Endocrine Rev 2023; 44(3): 539–565. DOI: 10.1210/endrev/bnad002Hokken-Koelega A.C., van der Steen M., Boguszewski M.C., Cianfarani S., Dahlgren J., Horikawa R. et al. International consensus guideline on small for gestational age: etiology and management from infancy to early adulthood. Endocrine Rev 2023; 44(3): 539–565. DOI: 10.1210/endrev/bnad002Ioannides Y., Lokulo-Sodipe K., Mackay D.J., Davies J.H., Temple I.K. Temple syndrome: improving the recognition of an underdiagnosed chromosome 14 imprinting disorder: an analysis of 51 published cases. J Med Genet 2014; 51(8): 495–501. DOI: 10.1136/jmedgenet-2014–102396Ioannides Y., Lokulo-Sodipe K., Mackay D.J., Davies J.H., Temple I.K. Temple syndrome: improving the recognition of an underdiagnosed chromosome 14 imprinting disorder: an analysis of 51 published cases. J Med Genet 2014; 51(8): 495–501. DOI: 10.1136/jmedgenet-2014–102396Prasasya R., Grotheer K., Siracusa L., Bartolomei M. Temple syndrome and Kagami-Ogata syndrome: clinical presentations, genotypes, models and mechanisms. Hum Mol Genet 2020; 29(R1): R107–R116. DOI: 10.1093/hmg/ddaa133Prasasya R., Grotheer K., Siracusa L., Bartolomei M. Temple syndrome and Kagami-Ogata syndrome: clinical presentations, genotypes, models and mechanisms. Hum Mol Genet 2020; 29(R1): R107–R116. DOI: 10.1093/hmg/ddaa133Gillessen-Kaesbach G., Albrecht B., Eggermann T., Elbracht M., Mitter D., Morlot S. et al. Molecular and clinical studies in 8 patients with Temple syndrome. Clin Genet 2018; 93(6): 1179–1188. DOI: 10.1111/cge.13244Gillessen-Kaesbach G., Albrecht B., Eggermann T., Elbracht M., Mitter D., Morlot S. et al. Molecular and clinical studies in 8 patients with Temple syndrome. Clin Genet 2018; 93(6): 1179–1188. DOI: 10.1111/cge.13244Greeley S.A.W., Polak M., Njølstad P.R., Barbetti F., Williams R., Castano L. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diab 2022; 23(8): 1188–1211. DOI: 10.1111/pedi.13426Greeley S.A.W., Polak M., Njølstad P.R., Barbetti F., Williams R., Castano L. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diab 2022; 23(8): 1188–1211. DOI: 10.1111/pedi.13426Williams C.A., Beaudet A.L., Clayton-Smith J., Knoll J.H., Kyllerman M., Laan L.A. et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet A 2006; 140(5): 413–418. DOI: 10.1002/ajmg.a.31074Williams C.A., Beaudet A.L., Clayton-Smith J., Knoll J.H., Kyllerman M., Laan L.A. et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet A 2006; 140(5): 413–418. DOI: 10.1002/ajmg.a.31074Eggermann T., Yapici E., Bliek J., Pereda A., Begemann M., Russo S. et al. Trans-acting genetic variants causing multilocus imprinting disturbance (MLID): common mechanisms and consequences. Clin Epigenet 2022; 14: 41. DOI: 10.1186/s13148–022–01259-xEggermann T., Yapici E., Bliek J., Pereda A., Begemann M., Russo S. et al. Trans-acting genetic variants causing multilocus imprinting disturbance (MLID): common mechanisms and consequences. Clin Epigenet 2022; 14: 41. DOI: 10.1186/s13148–022–01259-x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.