perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-5-65-74perinatology-2067Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПерспективы фармакотранскриптомных маркеров для прогнозирования эффективности микофеноловой кислоты у детей со стероидзависимым нефротическим синдромомThe potential of pharmacotranscriptomic markers for predicting mycophenolic acid efficacy in children with steroid-dependent nephrotic syndromehttps://orcid.org/0009-0006-1646-8427ПахомоваВ. П.PakhomovaV. P.

Пахомова Виктория Павловна – лаборант-исследователь лаборатории клинической геномики и биоинформатики

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103МорозовС. Л.MorozovS. L.

Морозов Сергей Леонидович – к.м.н., вед. науч. сотр. отдела наследственных и приобретенных болезней почек им. проф. М.С. Игнатовой; доц. кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8491-0228ВоиноваВ. Ю.VoinovaV. Yu.

Воинова Виктория Юрьевна – д.м.н., рук. отдела клинической генетики; зав. кафедрой общей и медицинской генетики медико-биологического факультета

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0009-0005-2705-648XШимановаА. Б.ShimanovaA. B.

Шиманова Александра Борисовна – ординатор кафедры госпитальной педиатрии

420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Kazan

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for pediatrics and pediatric surgeryRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for pediatrics and pediatric surgery; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияKazan State Medical UniversityRussian Federation2024121120246956574Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2067

Нефротический синдром – одна из самых частых гломерулопатий детского возраста. Примерно у 50% пациентов с нефротическим синдромом формируется зависимость от стероидной терапии, что требует включения схемы лечения селективной иммуносупрессивной терапии. Одним из перспективных препаратов стероидзависимого нефротического синдрома признана микофеноловая кислота, которая в настоящее время служит основой иммуносупрессивной терапии синдрома. В приведенном исследовании оценивается значение определения экспрессии генов, отвечающих за метаболизм микофеноловой кислоты, у пациентов со стероидзависимым нефротическим синдромом для поддержания стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Продемонстрированы клиническая значимость и роль экспрессии генов MDR1, UGT1A7, UGT1A9 и UGT2B7 как потенциальных маркеров повышенного риска рецидивов. Это открывает перспективы применения транскриптомного подхода для выявления пациентов, нуждающихся в осторожном подборе фармакотерапии. Несмотря на полученные результаты, изменения в экспрессии метаболических ферментов представляют собой важный, но не единственный фактор эффективности терапии. На основе этих данных в будущем станет возможным разрабатывать стратегии мониторинга, направленные на индивидуализацию лечения и повышение его эффективности.

Nephrotic syndrome is one of the most common glomerular diseases in childhood. It is known that about half of patients with nephrotic syndrome develop dependence on steroid therapy, which requires the inclusion of a treatment regimen of selective immunosuppressive therapy. Mycophenolic acid (MPA) has been identified as a promising drug for steroid-resistant nephrotic syndrome, and it forms the basis of immunosuppressive therapy for this condition. The present study evaluates the importance of determining the expression of genes responsible for the metabolism of mycophenolic acid in patients with steroid-dependent nephrotic syndrome to maintain stable clinical and laboratory remission of the disease. The article demonstrates the significance and role of MDR1, UGT1A7, UGT1A9 and UGT2B7 gene expression as potential markers of increased risk of relapses and opens up prospects for the use of a transcriptomic approach to identify patients who require careful selection of pharmacotherapy. Although the results obtained are promising, changes in the expression of metabolic enzymes are only one of several factors that contribute to the effectiveness of treatment. Based on these data, it may be possible in the future to develop personalized monitoring strategies that can help tailor treatment to individual patients and increase its effectiveness.

детинефротический синдроммикофеноловая кислотаMDR1UGTэкспрессияперсонализированная медицинаchildrennephrotic syndromemycophenolic acidMDR1UGTexpressionpersonalized medicineReferencesPal A., Kaskel F. History of Nephrotic Syndrome and Evolution of its Treatment. Front Pediatr 2016; 4: 56. DOI: 10.3389/fped.2016.00056Pal A., Kaskel F. History of Nephrotic Syndrome and Evolution of its Treatment. Front Pediatr 2016; 4: 56. DOI: 10.3389/fped.2016.00056Cameron J.S., Hicks J. The origins and development of the concept of a “nephrotic syndrome”. Am J Nephrol 2002; 22(2–3): 240–247. DOI: 10.1159/000063768Cameron J.S., Hicks J. The origins and development of the concept of a “nephrotic syndrome”. Am J Nephrol 2002; 22(2–3): 240–247. DOI: 10.1159/000063768Hahn D., Samuel S.M., Willis N.S., Craig J.C., Hobson E.M. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2020; 2020(8): CD001533. DOI: 10.1002/14651858.CD001533.pub6Hahn D., Samuel S.M., Willis N.S., Craig J.C., Hobson E.M. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2020; 2020(8): CD001533. DOI: 10.1002/14651858.CD001533.pub6Морозов С.Л., Курсова Т.С., Петросян Э.К., Пирузиева О.Р., Длин В.В. Микофенолата мофетил в терапии первичного нефротического синдрома у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(2): 22–28.Morozov S.L., Kursova T.S., Petrosyan E.K., Piruzieva O.R., Dlin V.V. Mycophenolate mofetil in the treatment of primary nephrotic syndrome in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2023; 68(2): 22–28. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027–4065–2023–68–2–22–28Banaszak B., Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2012; 27(6): 927–932. DOI: 10.1007/s00467–011–2083–7Banaszak B., Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2012; 27(6): 927–932. DOI: 10.1007/s00467–011–2083–7Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Сухоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 62(4): 19–24.Morozov S.L., Dlin V.V., Sadykov A.R., Voronkova A.S., Sukhorukov V.S. Mechanisms of resistance to immunosuppressive therapy in patients with nephrotic syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2017; 62(4): 19–24. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027–4065–2017–62–4–19–24Filler G., Alvarez-Elías A.C., McIntyre C., Medeiros M. The compelling case for therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil therapy. Pediatr Nephrol 2017; 32(1): 21–29. DOI: 10.1007/s00467–016–3352–2Filler G., Alvarez-Elías A.C., McIntyre C., Medeiros M. The compelling case for therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil therapy. Pediatr Nephrol 2017; 32(1): 21–29. DOI: 10.1007/s00467–016–3352–2Lamba V., Sangkuhl K., Sanghavi K., Fish A., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: mycophenolic acid pathway. Pharmacogenet Genomics 2014; 24(1): 73–79. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000010Lamba V., Sangkuhl K., Sanghavi K., Fish A., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: mycophenolic acid pathway. Pharmacogenet Genomics 2014; 24(1): 73–79. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000010McMurray R.W., Harisdangkul V. Mycophenolate mofetil: selective T cell inhibition. Am J Med Sci 2002; 323(4): 194–196. DOI: 10.1097/00000441–200204000–00005McMurray R.W., Harisdangkul V. Mycophenolate mofetil: selective T cell inhibition. Am J Med Sci 2002; 323(4): 194–196. DOI: 10.1097/00000441–200204000–00005Hedstrom L. IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition. Chem Rev 2009; 109(7): 2903–2928. DOI: 10.1021/cr900021wHedstrom L. IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition. Chem Rev 2009; 109(7): 2903–2928. DOI: 10.1021/cr900021wJonsson C.A., Carlsten H. Mycophenolic acid inhibits inosine 5’-monophosphate dehydrogenase and suppresses immunoglobulin and cytokine production of B cells. Int Immunopharmacol 2003; 3(1): 31–37. DOI: 10.1016/s1567–5769(02)00210–2Jonsson C.A., Carlsten H. Mycophenolic acid inhibits inosine 5’-monophosphate dehydrogenase and suppresses immunoglobulin and cytokine production of B cells. Int Immunopharmacol 2003; 3(1): 31–37. DOI: 10.1016/s1567–5769(02)00210–2Betonico G.N., Abudd-Filho M., Goloni-Bertollo E.M., Pavarino-Bertelli E. Pharmacogenetics of mycophenolate mofetil: a promising different approach to tailoring immunosuppression? J Nephrol 2008; 21(4): 503–509.Betonico G.N., Abudd-Filho M., Goloni-Bertollo E.M., Pavarino-Bertelli E. Pharmacogenetics of mycophenolate mofetil: a promising different approach to tailoring immunosuppression? J Nephrol 2008; 21(4): 503–509.Michelon H., König J., Durrbach A., Quteineh L., Verstuyft C., Furlan V. et al. SLCO1B1 genetic polymorphism influences mycophenolic acid tolerance in renal transplant recipients. Pharmacogenomics 2010; 11(12): 1703–1713. DOI: 10.2217/pgs.10.132Michelon H., König J., Durrbach A., Quteineh L., Verstuyft C., Furlan V. et al. SLCO1B1 genetic polymorphism influences mycophenolic acid tolerance in renal transplant recipients. Pharmacogenomics 2010; 11(12): 1703–1713. DOI: 10.2217/pgs.10.132Kiberd B.A., Lawen J., Fraser A.D., Keough-Ryan T., Belitsky P. Early adequate mycophenolic acid exposure is associated with less rejection in kidney transplantation. Am J Transplant 2004; 4(7): 1079–1083. DOI: 10.1111/j.1600–6143.2004.00455.xKiberd B.A., Lawen J., Fraser A.D., Keough-Ryan T., Belitsky P. Early adequate mycophenolic acid exposure is associated with less rejection in kidney transplantation. Am J Transplant 2004; 4(7): 1079–1083. DOI: 10.1111/j.1600–6143.2004.00455.xNa Takuathung M., Sakuludomkan W., Koonrungsesomboon N. The Impact of Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Mycophenolic Acid: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Pharmacokinet 2021; 60(10): 1291–1302. DOI: 10.1007/s40262–021–01037–7Na Takuathung M., Sakuludomkan W., Koonrungsesomboon N. The Impact of Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Mycophenolic Acid: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Pharmacokinet 2021; 60(10): 1291–1302. DOI: 10.1007/s40262–021–01037–7Meng H.Y., Luo Z.H., Hu B., Jin W.L., Yan C.K., Li Z.B. et al. SNPs affecting the clinical outcomes of regularly used immunosuppressants. Pharmacogenomics 2018; 19(5): 495–511. DOI: 10.2217/pgs-2017–0182Meng H.Y., Luo Z.H., Hu B., Jin W.L., Yan C.K., Li Z.B. et al. SNPs affecting the clinical outcomes of regularly used immunosuppressants. Pharmacogenomics 2018; 19(5): 495–511. DOI: 10.2217/pgs-2017–0182Joy M.S., Boyette T., Hu Y., Wang J., La M. Effects of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 and 1A7 pharmacogenomics and patient clinical parameters on steady-state mycophenolic acid pharmacokinetics in glomerulonephritis. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66(11): 1119–30. DOI: 10.1007/s00228–010–0846-xJoy M.S., Boyette T., Hu Y., Wang J., La M. Effects of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 and 1A7 pharmacogenomics and patient clinical parameters on steady-state mycophenolic acid pharmacokinetics in glomerulonephritis. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66(11): 1119–30. DOI: 10.1007/s00228–010–0846-xМорозов С.Л., Пахомова В.П., Войнова В.Ю. Профиль экспрессии генов, ассоциированных со стероидной зависимостью, у детей с идиопатическим нефротическим синдромом. Практическая медицина 2024; 22(3): 57–62.Morozov S.L., Pakhomova V.P., Voinova V.Yu. Expression profile of genes associated with steroid dependence in children with idiopathic nephrotic syndrome. Prakticheskaya meditsina 2024; 22(3): 57–62. (in Russ.) DOI: 10.32000/2072–1757–2024–3–57–62Bergan S., Brunet M., Hesselink D.A., Johnson-Davis K.L. Personalized Therapy for Mycophenolate: Consensus Report by the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology. Ther Drug Monit 2021; 43(2): 150–200. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000871Bergan S., Brunet M., Hesselink D.A., Johnson-Davis K.L. Personalized Therapy for Mycophenolate: Consensus Report by the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology. Ther Drug Monit 2021; 43(2): 150–200. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000871Wang J., Figurski M., Shaw L.M., Burckart G.J. The impact of P-glycoprotein and Mrp2 on mycophenolic acid levels in mice. Transpl Immunol 2008; 19(3–4): 192–196. DOI: 10.1016/j.trim.2008.05.009Wang J., Figurski M., Shaw L.M., Burckart G.J. The impact of P-glycoprotein and Mrp2 on mycophenolic acid levels in mice. Transpl Immunol 2008; 19(3–4): 192–196. DOI: 10.1016/j.trim.2008.05.009Rosso Felipe C., de Sandes T.V., Sampaio E.L., Park S.I., Silva H.T., Jr, Medina Pestana J.O. Clinical impact of polymorphisms of transport proteins and enzymes involved in the metabolism of immunosuppressive drugs. Transplant Proc 2009; 41(5): 1441–1455. DOI: 10.1016/j.transproceed.2009.03.024Rosso Felipe C., de Sandes T.V., Sampaio E.L., Park S.I., Silva H.T., Jr, Medina Pestana J.O. Clinical impact of polymorphisms of transport proteins and enzymes involved in the metabolism of immunosuppressive drugs. Transplant Proc 2009; 41(5): 1441–1455. DOI: 10.1016/j.transproceed.2009.03.024Yap D.Y.H., Tam C.H., Yung S., Wong S., Tang C.S.O., Mok T.M.Y. et al. Pharmacokinetics and pharmacogenomics of mycophenolic acid and its clinical correlations in maintenance immunosuppression for lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2020; 35(5): 810–818. DOI: 10.1093/ndt/gfy284Yap D.Y.H., Tam C.H., Yung S., Wong S., Tang C.S.O., Mok T.M.Y. et al. Pharmacokinetics and pharmacogenomics of mycophenolic acid and its clinical correlations in maintenance immunosuppression for lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2020; 35(5): 810–818. DOI: 10.1093/ndt/gfy284Bernard O., Guillemette C. The main role of UGT1A9 in the hepatic metabolism of mycophenolic acid and the effects of naturally occurring variants. Drug Metab Dispos 2004; 32(8): 775–778. DOI: 10.1124/dmd.32.8.775Bernard O., Guillemette C. The main role of UGT1A9 in the hepatic metabolism of mycophenolic acid and the effects of naturally occurring variants. Drug Metab Dispos 2004; 32(8): 775–778. DOI: 10.1124/dmd.32.8.775Rong Y., Jun H., Kiang T.K.L. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in paediatric patients. Br J Clin Pharmacol 2021; 87(4): 1730–1757. DOI: 10.1111/bcp.14590Rong Y., Jun H., Kiang T.K.L. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in paediatric patients. Br J Clin Pharmacol 2021; 87(4): 1730–1757. DOI: 10.1111/bcp.14590Djebli N., Picard N., Rérolle J.P., Le Meur Y., Marquet P. Influence of the UGT2B7 promoter region and exon 2 polymorphisms and comedications on Acyl-MPAG production in vitro and in adult renal transplant patients. Pharmacogenet Genomics 2007; 17(5): 321–330. DOI: 10.1097/FPC.0b013e32801430f8Djebli N., Picard N., Rérolle J.P., Le Meur Y., Marquet P. Influence of the UGT2B7 promoter region and exon 2 polymorphisms and comedications on Acyl-MPAG production in vitro and in adult renal transplant patients. Pharmacogenet Genomics 2007; 17(5): 321–330. DOI: 10.1097/FPC.0b013e32801430f8

The authors declare that there are no conflicts of interest present.