perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-6-27-33perinatology-2087Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКлиническая и генетическая гетерогенность SATB2-ассоциированного синдромаClinical and genetic heterogeneity of SATB2-associated syndromehttps://orcid.org/0000-0002-8837-4722НагиеваС. Э.NagievaS. E.

Нагиева Сабина Эльмановна — ординатор по специальности «Генетика», науч. сотр. лаборатории редактирования генома Медико-генетического научного центра

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7041-045XСеменоваН. А.SemenovaN. A.

Семенова Наталия Александровна — к.м.н., врач-генетик, вед. науч. сотр. консультативного отдела

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2637-7485МоргульА. Р.MorgulA. R.

Моргуль Анна Романовна — ординатор по специальности «Генетика»

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2941-2861МарковаЖ. Г.MarkovaZh. G.

Маркова Жанна Геннадьевна — к.б.н., биолог лаборатории молекулярной цитогенетики

115522 Москва, ул. Москворечье, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5146-6925ЯноваТ. И.YanovaT. I.

Янова Татьяна Ивановна — врач-генетик центра персонализированной медицины

1111238 Москва, ул. Новогиреевская, д. 1, кор. 1

Moscow

https://orcid.org/0009-0005-4979-4301ВоробьевН. А.VorobyovN. A.

Воробьев Никита Анатольевич — врач клинической лабораторной диагностики центра персонализированной медицины

1111238 Москва, ул. Новогиреевская, д. 1, кор. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7511-3240ГрозноваО. С.GroznovaO. S.

Грознова Ольга Сергеевна — д.м.н., гл. науч. сотр.; дир.

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9124-294XВоронцоваМ. В.VorontsovaM. V.

Воронцова Мария Владимировна — к.м.н., зав. лабораторией молекулярной эндокринологии; зав. лабораторией терапии орфанных заболеваний Центра живых систем; вед. науч. сотр. Института детской эндокринологии

119991 Москва, ул. Ленинские горы, д. 1

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3119-7673БодуноваН. А.BodunovaN. A.

Бодунова Наталья Александровна — к.м.н., зав. центром персонализированной медицины

1111238 Москва, ул. Новогиреевская, д. 1, кор. 1

Moscow

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»РоссияBochkovResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» ДЗМРоссияLoginov Moscow Clinical Scientific CenterRussian FederationОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева» (Институт Вельтищева) ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Благотворительный фонд медико-социальных генетических проектов помощи «Геном жизни»РоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University; Charity Fund Life GenomeRussian FederationФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)»; ФГНУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияLomonosov Moscow State University; Institute of Physics and Technology; National Medical Research Center for EndocrinologyRussian Federation2024020120256962733Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2087

SATB2-ассоциированный синдром (SAS; OMIM: 612313), ранее известный как синдром Гласс, — редкое наследственное заболевание, характеризующееся интеллектуальным дефицитом, черепно-лицевыми аномалиями, особенностями лицевого фенотипа и аномалиями зубов. Это заболевание обусловлено патогенными генетическими вариантами в гене SATB2 или интерстициальными делециями, затрагивающими регион 2q32–q33. В статье представлены два клинических случая SATB2-ассоциированного синдрома. Пациент 1 — трехлетняя девочка с задержкой развития, нарушением речи, характерным лицевым фенотипом и аномалиями зубов. Полное секвенирование экзома выявило de novo гетерозиготный патогенный миссенс-вариант с. 1165С>T в гене SATB2 (NM_001172509.2, p.Arg389Cys). Пациент 2 — девочка 3 лет 9 мес, у которой имелись более выраженные фенотипические особенности, включая дефицит массы тела, задержку развития, микроцефалию, расщелину неба, паховую грыжу и аномалии развития зубов и нижней челюсти. Полногеномное секвенирование и хромосомный микроматричный анализ выявили делецию 2q33.1–q34 (12,97 Мб) в гетерозиготном состоянии. Вариабельность клинических признаков в этих случаях, по-видимому, обусловлена различными типами генетических вариантов. Нами представлены подробные клинические характеристики пациентов, проведен сравнительный анализ генотип-фенотип-корреляции между различными формами одного и того же заболевания по данным наших пациентов и ранее описанных в литературе.

Marfan syndrome (OMIM #154700) is an autosomal dominantly inherited connective tissue disorder caused by mutations in the FBN1 gene and is marked by significant clinical variability, including cardiovascular manifestations. The causes of this variability remain inadequately studied, and relatively few genotype-phenotype correlations have been identified to date. In this study, we examined 66 children with Marfan syndrome to identify genotype-phenotype correlations. Biochemical, functional, and genetic research methods were employed, confirming a positive correlation between ectopia lentis and missense variants in the FBN1 gene. Additionally, in our cohort, patients with loss-of-function (LoF) mutations, compared to those with missense mutations, statistically showed larger aortic dimensions, earlier onset of foot deformities, marked dolichostenomelia, a higher frequency of elbow contractures, chest deformities, and aortic dilation. Patients with missense variants involving cysteine loss, as opposed to those without cysteine involvement, demonstrated an earlier onset of spinal deformity, higher natriuretic peptide (NT-proBNP) levels, larger aortic sizes, increased prevalence of chest deformities, particularly carinatum, ectopia lentis, and a greater propensity for osteoporosis. Patients with mutations in exons 11 to 20, compared to those with mutations in other exons, were less likely to exhibit pectus carinatum and aortic dilation and had less pronounced dolichostenomelia. Patients with mutations in exons 51 to 66, regardless of mutation type, were less likely to present with ectopia lentis. Thus, based on an analysis of genotype-phenotype correlations in a cohort of 66 children with Marfan syndrome, we identified several statistically significant correlations between phenotypic features of Marfan syndrome and mutation type and location within the FBN1 gene. This study confirmed that stable genotype-phenotype correlations are increasingly important for understanding clinical variability and for predicting disease severity.

детиSATB2-ассоциированный синдромделеция 2q33.1–q34задержка развитияchildrengenotype-phenotypeFBN1 genehaploinsufficiencydominant-negative effectReferencesZarate Y.A., Fish J.L. SATB2-associated syndrome: Mechanisms, phenotype, and practical recommendations. Am J Med Genet A 2017; 173(2): 327–337. DOI: 10.1002/ajmg.a.38022Zarate Y.A., Fish J.L. SATB2-associated syndrome: Mechanisms, phenotype, and practical recommendations. Am J Med Genet A 2017; 173(2): 327–337. DOI: 10.1002/ajmg.a.38022Bengani H., Handley M., Alvi M., Ibitoye R., Lees M., Lynch S.A. et al. Clinical and molecular consequences of disease-associated de novo mutations in SATB2. Genet Med 2017; 19(8): 900–908. DOI: 10.1038/gim.2016.211Bengani H., Handley M., Alvi M., Ibitoye R., Lees M., Lynch S.A. et al. Clinical and molecular consequences of disease-associated de novo mutations in SATB2. Genet Med 2017; 19(8): 900–908. DOI: 10.1038/gim.2016.211Zarate Y.A., Kalsner L., Basinger A., Jones J.R., Li C., Szybowska M. et al. Genotype and phenotype in 12 additional individuals with SATB2-associated syndrome. Clin Genet 2017; 92(4): 423–429. DOI: 10.1111/cge.12982Zarate Y.A., Kalsner L., Basinger A., Jones J.R., Li C., Szybowska M. et al. Genotype and phenotype in 12 additional individuals with SATB2-associated syndrome. Clin Genet 2017; 92(4): 423–429. DOI: 10.1111/cge.12982Glass I.A., Swindlehurst C.A., Aitken D.A., McCrea W., Boyd E. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2 with normal levels of isocitrate dehydrogenase. J Med Genet 1989; 26(2): 127–130. DOI: 10.1136/jmg.26.2.127Glass I.A., Swindlehurst C.A., Aitken D.A., McCrea W., Boyd E. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2 with normal levels of isocitrate dehydrogenase. J Med Genet 1989; 26(2): 127–130. DOI: 10.1136/jmg.26.2.127Van Buggenhout G., Van Ravenswaaij-Arts C., Mc Maas N., Thoelen R., Vogels A., Smeets D. et al. The del(2)(q32.2q33) deletion syndrome defined by clinical and molecular characterization of four patients. Eur J Med Genet 2005; 48(3): 276–289. DOI: 10.1016/j.ejmg.2005.05.005Van Buggenhout G., Van Ravenswaaij-Arts C., Mc Maas N., Thoelen R., Vogels A., Smeets D. et al. The del(2)(q32.2q33) deletion syndrome defined by clinical and molecular characterization of four patients. Eur J Med Genet 2005; 48(3): 276–289. DOI: 10.1016/j.ejmg.2005.05.005de Ravel T.J., Balikova I., Thiry P., Vermeesch J.R., Frijns J.P. Another patient with a de novo deletion further delineates the 2q33.1 microdeletion syndrome. Eur J Med Genet 2009; 52(2–3): 120–122. DOI: 10.1016/j.ejmg.2009.01.002de Ravel T.J., Balikova I., Thiry P., Vermeesch J.R., Frijns J.P. Another patient with a de novo deletion further delineates the 2q33.1 microdeletion syndrome. Eur J Med Genet 2009; 52(2–3): 120–122. DOI: 10.1016/j.ejmg.2009.01.002Urquhart J., Black G.C., Clayton-Smith J. 4.5 Mb microdeletion in chromosome band 2q33.1 associated with learning disability and cleft palate. Eur J Med Genet 2009; 52(6): 454– 457. DOI: 10.1016/j.ejmg.2009.06.003Urquhart J., Black G.C., Clayton-Smith J. 4.5 Mb microdeletion in chromosome band 2q33.1 associated with learning disability and cleft palate. Eur J Med Genet 2009; 52(6): 454– 457. DOI: 10.1016/j.ejmg.2009.06.003Balasubramanian M., Smith K., Basel-Vanagaite L., Feingold M.F., Brock P., Gowans G.C. et al. Case series: 2q33.1 microdeletion syndrome–-further delineation of the phenotype. J Med Genet 2011; 48(5): 290–298. DOI: 10.1136/jmg.2010.084491Balasubramanian M., Smith K., Basel-Vanagaite L., Feingold M.F., Brock P., Gowans G.C. et al. Case series: 2q33.1 microdeletion syndrome–-further delineation of the phenotype. J Med Genet 2011; 48(5): 290–298. DOI: 10.1136/jmg.2010.084491Mc Cormack A., Taylor J., Gregersen N., George A.M., Love D.R. Delineation of 2q32q35 deletion phenotypes: two apparent «proximal» and «distal» syndromes. Case Rep Genet 2013; 2013: 823451. DOI: 10.1155/2013/823451Mc Cormack A., Taylor J., Gregersen N., George A.M., Love D.R. Delineation of 2q32q35 deletion phenotypes: two apparent «proximal» and «distal» syndromes. Case Rep Genet 2013; 2013: 823451. DOI: 10.1155/2013/823451Yu N., Shin S., Lee K.A. First Korean case of SATB2-associated 2q32–q33 microdeletion syndrome. Ann Lab Med 2015; 35(2): 275–278. DOI: 10.3343/alm.2015.35.2.275Yu N., Shin S., Lee K.A. First Korean case of SATB2-associated 2q32–q33 microdeletion syndrome. Ann Lab Med 2015; 35(2): 275–278. DOI: 10.3343/alm.2015.35.2.275Zhu Y.Y., Sun G.L., Yang Z.L. SATB2-associated syndrome caused by a novel SATB2 mutation in a Chinese boy: A case report and literature review. World J Clin Cases 2021; 9(21): 6081–6090. DOI: 10.12998/wjcc.v9.i21.6081Zhu Y.Y., Sun G.L., Yang Z.L. SATB2-associated syndrome caused by a novel SATB2 mutation in a Chinese boy: A case report and literature review. World J Clin Cases 2021; 9(21): 6081–6090. DOI: 10.12998/wjcc.v9.i21.6081Liedén A., Kvarnung M., Nilssson D., Sahlin E., Lundberg E.S. Intragenic duplication–-a novel causative mechanism for SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A 2014; 164A(12): 3083–3087. DOI: 10.1002/ajmg.a.36769Liedén A., Kvarnung M., Nilssson D., Sahlin E., Lundberg E.S. Intragenic duplication–-a novel causative mechanism for SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A 2014; 164A(12): 3083–3087. DOI: 10.1002/ajmg.a.36769Grelet M., Mortreux J., Alazard E., Sigaudy S., Philip N., Missirian C. SATB2-associated syndrome: first report of a gonadal and somatic mosaicism for an intragenic copy number variation. Clin Dysmorphol 2019; 28(4): 205–210. DOI: 10.1097/MCD.0000000000000293Grelet M., Mortreux J., Alazard E., Sigaudy S., Philip N., Missirian C. SATB2-associated syndrome: first report of a gonadal and somatic mosaicism for an intragenic copy number variation. Clin Dysmorphol 2019; 28(4): 205–210. DOI: 10.1097/MCD.0000000000000293Qian Y, Liu J, Yang Y, Chen M., Jin C., Chen P. et al. Paternal Low-Level Mosaicism-Caused SATB2-Associated Syndrome. Front Genet 2019; 10: 630. DOI: 10.3389/fgene.2019.00630Qian Y, Liu J, Yang Y, Chen M., Jin C., Chen P. et al. Paternal Low-Level Mosaicism-Caused SATB2-Associated Syndrome. Front Genet 2019; 10: 630. DOI: 10.3389/fgene.2019.00630Leoyklang P., Suphapeetiporn K., Srichomthong C., Tongkobpetch S., Fietze S., Dorward H. et al. Disorders with similar clinical phenotypes reveal underlying genetic interaction: SATB2 acts as an activator of the UPF3B gene. Hum Genet 2013; 132(12): 1383–1393. DOI: 10.1007/s00439–013–1345–9Leoyklang P., Suphapeetiporn K., Srichomthong C., Tongkobpetch S., Fietze S., Dorward H. et al. Disorders with similar clinical phenotypes reveal underlying genetic interaction: SATB2 acts as an activator of the UPF3B gene. Hum Genet 2013; 132(12): 1383–1393. DOI: 10.1007/s00439–013–1345–9Döcker D., Schubach M., Menzel M., Munz M., Spaich C., Biskup S., Bartholdi D. Further delineation of the SATB2 phenotype. Eur J Hum Genet 2014; 22(8): 1034–1039. DOI: 10.1038/ejhg.2013.280Döcker D., Schubach M., Menzel M., Munz M., Spaich C., Biskup S., Bartholdi D. Further delineation of the SATB2 phenotype. Eur J Hum Genet 2014; 22(8): 1034–1039. DOI: 10.1038/ejhg.2013.280Machado R.D., Pauciulo M.W., Fretwell N., Veal C., Thomson J.R., Vilariño Güell C. et al. A physical and transcript map based upon refinement of the critical interval for PPH1, a gene for familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Genomics 2000; 68(2): 220– 228. DOI: 10.1006/geno.2000.6291Machado R.D., Pauciulo M.W., Fretwell N., Veal C., Thomson J.R., Vilariño Güell C. et al. A physical and transcript map based upon refinement of the critical interval for PPH1, a gene for familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Genomics 2000; 68(2): 220– 228. DOI: 10.1006/geno.2000.6291Dobreva G., Chahrour M., Dautzenberg M., Chirivella L., Kanzler B., Fariñas I. et al. SATB2 is a multifunctional determinant of craniofacial patterning and osteoblast differentiation. Cell 2006; 125(5): 971–986. DOI: 10.1016/j.cell.2006.05.012Dobreva G., Chahrour M., Dautzenberg M., Chirivella L., Kanzler B., Fariñas I. et al. SATB2 is a multifunctional determinant of craniofacial patterning and osteoblast differentiation. Cell 2006; 125(5): 971–986. DOI: 10.1016/j.cell.2006.05.012Краснощекова Е.И., Зыкин П.А., Ткаченко Л.А., Козубенко Е.А., Костин Н.А., Цветков Е.А. и др. Особенности развития коры мозга человека во втором триместре гестации. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 2021; 71(5): 605–619.Krasnoshekova E.I., Zykin P.A., Tkachenko L.A., Kozubenko E.A., Kostin N.A., Tsvetkov E.A. et al. Features of differentiation of the human cerebral cortex during the second trimester of gestation. Zhurnal vysshei nervnoi deyatel’nosti im. I.P. Pavlova. 2021; 71(5): 605–619. (in Russ.) DOI: 10.31857/S0044467721040043Dowrey T., Schwager E.E., Duong J., Merkuri F., Zarate Y.A., Fish J.L. Satb2 regulates proliferation and nuclear integrity of pre-osteoblasts. Bone 2019; 127: 488–498. DOI: 10.1016/j.bone.2019.07.017Dowrey T., Schwager E.E., Duong J., Merkuri F., Zarate Y.A., Fish J.L. Satb2 regulates proliferation and nuclear integrity of pre-osteoblasts. Bone 2019; 127: 488–498. DOI: 10.1016/j.bone.2019.07.017Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (mps) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3–23Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A. et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Meditsinskaya genetika 2019; 18(2): 3–23. (in Russ.) DOI: 10.25557/2073–7998.2019.02.3–23

The authors declare that there are no conflicts of interest present.