perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2024-69-6-59-65perinatology-2091Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESДинамика уровня белка плотных контактов энтероцитов Claudin-2 у детей первых месяцев жизниDynamics of Claudin-2 tight junction protein levels in enterocytes of infants during the first months of lifehttps://orcid.org/0000-0003-1062-7280БавыкинаИ. А.BavykinaI. A.

Бавыкина Ирина Анатольевна — д.м.н., доц. кафедры факультетской и паллиативной педиатрии

394036 Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Voronezh

БердниковА. А.BerdnikovA. A.

Бердников Андрей Анатольевич – зам. гл. врача по клинико-экспертной работе

394024 Воронеж, ул. Бурденко, д. 1

Voronezh

https://orcid.org/0000-0002-3896-3297ЗвягинА. А.ZvyaginA. A.

Звягин Александр Алексеевич — д.м.н., проф. кафедры пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии

394036 Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Voronezh

https://orcid.org/0000-0001-6251-2579КубышкинаА. В.KubyshkinaA. V.

Кубышкина Анастасия Васильевна — зам. начальника центра подготовки научных и научно-педагогических кадров; к.м.н., врач–анестезиолог-реаниматолог

394036 Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

394024 Воронеж, ул. Бурденко, д. 1

Voronezh

https://orcid.org/0000-0001-5212-1005АнтаковаЛ. Н.AntakovaL. N.

Антакова Любовь Николаевна — к.б.н., ст. науч. сотр. научно-исследовательского института экспериментальной биологии и медицины

394036 Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Voronezh

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РоссииРоссияVoronezh Burdenko State Medical UniversityRussian FederationБУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница №1»РоссияVoronezh Regional Children’s Clinical Hospital No. 1Russian FederationФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России; БУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница №1»РоссияVoronezh Burdenko State Medical University; Voronezh Regional Children’s Clinical Hospital No. 1Russian Federation2024020120256965965Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20242024Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2091

Неспецифичность симптомов нарушения толерантности к энтеральной нагрузке, отсутствие лабораторных и инструментальных методик, позволяющих определить ранние изменения проницаемости кишечной стенки, делают своевременную оценку состояния кишечного барьера у новорожденных сложной клинической задачей. Надежные и специфичные маркеры, позволяющие дифференцировать функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта с начальными стадиями хирургической патологии у новорожденных — область, представляющая большой интерес для широкого круга специалистов.

Цель исследования

Цель исследования. Оценка влияния гестационного возраста на уровень белка плотных контактов (Claudin-2) в сыворотке крови у детей в первые месяцы жизни.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 115 новорожденных с гестационным возрастом 33–41 нед (Me 38,0 [36,0; 39,0] нед). Дети разделены на группы в соответствии с гестационным возрастом: 1-я группа — доношенные, Me гестационного возраста 39,0 [38,0; 40,0] нед, n=80; 2-я группа — недоношенные, Me гестационного возраста 35,0 [34,5; 36,0] нед, n=35. Определяли уровень Claudin-2 в сыворотке крови в первые месяцы жизни. Результаты. Установлено увеличение концентрации сывороточного Claudin-2 с 3,434 [1,198; 7,866] нг/мл в первые 10 сут жизни до 5,147 [3,529; 8,211] нг/мл (p=0,02) к 1–1,5 мес, наиболее выраженное у доношенных (с 1,508 [1,004; 4,33] нг мл до 4,302 [3,188; 5,776] нг/мл; p<0,001). Отмечена обратная связь гестационного возраста и концентрации Claudin-2 в первые дни жизни (–0,507; p<0,001), ослабевающая к 1–1,5 месяцам (–0,342; p<0,001). Выявили более высокие концентрации Claudin-2 у недоношенных в постменструальном возрасте 40–41 нед по сравнению с таковой у доношенных при рождении (p<0,001).

Заключение

Заключение. Результаты демонстрируют влияние гестационного возраста на уровень Claudin-2 в первые месяцы жизни, что позволяет выдвинуть предположение об усиленной кишечной проницаемости у менее зрелых в гестационном отношении детей, опосредованной вариабельностью экспрессии Claudin-2.

The non-specific symptoms of impaired tolerance to enteral feeding and the lack of laboratory and instrumental methods for early detection of changes in intestinal permeability make timely assessment of the intestinal barrier in newborns a complex clinical challenge. Identifying reliable and specific markers that differentiate between functional gastrointestinal disorders and early stages of surgical pathology in newborns is an area of significant interest for a wide range of specialists.

Purpose

Purpose. The study aimed to evaluate the impact of gestational age on the serum levels of Claudin-2, a tight junction protein in enterocytes, in infants during the first months of life.

Material and methods

Material and methods. The study included 115 newborns with gestational ages (GA) ranging from 33 to 41 weeks (median GA 38.0 [36.0–39.0] weeks). The infants were divided into two groups based on GA: Group 1 (term infants, median GA 39.0 [38.0–40.0] weeks, n=80) and Group 2 (preterm infants, median GA 35.0 [34.5–36.0] weeks, n=35). Serum Claudin-2 levels were measured during the first months of life using a Human CLDN2 enzyme immunoassay kit. Results. Serum Claudin-2 concentrations increased from 3.434 [1.198; 7.866] ng/ml in the first 10 days of life to 5.147 [3.529; 8.211] ng/ml (p=0.02) by 1–1.5 months, with the most pronounced increase observed in term infants (from 1.508 [1.004; 4.33] ng ml to 4.302 [3.188; 5.776] ng/ml, p<0.001). An inverse correlation was noted between GA and Claudin-2 concentration in the first days of life (–0.507, p<0.001), which weakened by 1–1.5 months (–0.342, p<0.001). Additionally, higher Claudin-2 concentrations were observed in preterm infants at a postmenstrual age of 40–41 weeks compared to full-term infants at birth (p<0.001).

Conclusion

Conclusion. The findings demonstrate the influence of GA on Claudin-2 levels in the first months of life, suggesting increased intestinal permeability in infants with lower gestational maturity, mediated by variable Claudin-2 expression.

недоношенныекишечная проницаемостьClaudin-2белки плотных контактовгестационный возрастprematureintestinal permeabilityClaudin-2tight junction proteinsgestational ageКоллективу БУЗ ВО ВОДБКБ№1 в лице Жидкова М.Л. и коллективу НИИ ЭБМ ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко МЗ России.To the staff of the Voronezh Regional Children’s Clinical Hospital No. 1, represented by M.L. Zhidkov, and the staff of the Research Institute of Experimental Biology and Medicine, Voronezh Burdenko State Medical University.ReferencesRoberts A.G., Younge N., Greenberg R.G. Neonatal Necrotizing Enterocolitis: An Update on Pathophysiology, Treatment, and Prevention. Paediatr Drugs 2024; 26(3): 259–275. DOI: 10.1007/s40272–024–00626-wRoberts A.G., Younge N., Greenberg R.G. Neonatal Necrotizing Enterocolitis: An Update on Pathophysiology, Treatment, and Prevention. Paediatr Drugs 2024; 26(3): 259–275. DOI: 10.1007/s40272–024–00626-wDuess J.W., Sampah M.E., Lopez C.M., Tsuboi K., Scheese D.J., Sodhi C.P. et al. Necrotizing enterocolitis, gut microbes, and sepsis. Gut Microbes 2023; 15(1): 2221470. DOI: 10.1080/19490976.2023.2221470Duess J.W., Sampah M.E., Lopez C.M., Tsuboi K., Scheese D.J., Sodhi C.P. et al. Necrotizing enterocolitis, gut microbes, and sepsis. Gut Microbes 2023; 15(1): 2221470. DOI: 10.1080/19490976.2023.2221470Бердников А.А., Бавыкина И.А. Значение клаудина-2 в диагностике некротизирующего энтероколита у детей (краткий обзор). Вестник новых медицинских технологий 2022; 29(4): 65–68.Berdnikov A.A., Bavykina I.A. The importance of claudine-2 in the diagnosis of necrotizing enterocolitis in children (short review). Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii 2022; 29(4): 65–68. (in Russ.) DOI: 10.24412/1609–2163–2022–4–65–68Cuna A., Morowitz M.J., Ahmed I., Umar S., Sampath V. Dynamics of the preterm gut microbiome in health and disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2021; 320(4): G411–G419. DOI: 10.1152/ajpgi.00399.2020Cuna A., Morowitz M.J., Ahmed I., Umar S., Sampath V. Dynamics of the preterm gut microbiome in health and disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2021; 320(4): G411–G419. DOI: 10.1152/ajpgi.00399.2020Lueschow S.R., McElroy S.J. The Paneth Cell: The Curator and Defender of the Immature Small Intestine. Front Immunol 2020; 11: 587. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00587Lueschow S.R., McElroy S.J. The Paneth Cell: The Curator and Defender of the Immature Small Intestine. Front Immunol 2020; 11: 587. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00587Frazer L.C., Good M. Intestinal epithelium in early life. Mucosal Immunol 2022; 15(6): 1181–1187. DOI: 10.1038/s41385–022–00579–8Frazer L.C., Good M. Intestinal epithelium in early life. Mucosal Immunol 2022; 15(6): 1181–1187. DOI: 10.1038/s41385–022–00579–8Hosfield B.D., Shelley W.C., Mesfin F.M., Brokaw J.P., Manohar K., Liu J. et al. Age disparities in intestinal stem cell quantities: a possible explanation for preterm infant susceptibility to necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int 2022; 38(12): 1971–1979. DOI: 10.1007/s00383–022–05257–1Hosfield B.D., Shelley W.C., Mesfin F.M., Brokaw J.P., Manohar K., Liu J. et al. Age disparities in intestinal stem cell quantities: a possible explanation for preterm infant susceptibility to necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int 2022; 38(12): 1971–1979. DOI: 10.1007/s00383–022–05257–1Martin C.A., Markel T.A. Preface: Necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg 2023; 32(3): 151303. DOI: 10.1016/j.sempedsurg.2023.151303Martin C.A., Markel T.A. Preface: Necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg 2023; 32(3): 151303. DOI: 10.1016/j.sempedsurg.2023.151303Лошкова Е.В., Прудникова В.К., Рафикова Ю.С., Ким Л.В., Люлька Т.С., Желев В.А. и др. Некротизирующий энтероколит у недоношенных детей: состояние кишечного барьера, особенности метаболизма витамина D и их генетическая регуляция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2022; 6: 61–75.Loshkova E.V., Prudnikova V.K., Rafikova Yu.S., Kim L.V., Lyulka T.S., Zhelev V.A. et al. Necrotizing enterocolitis in preterm infants: state of the intestinal barrier, features of vitamin D metabolism and their regulation. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya 2022; 6: 61–75. (in Russ.) DOI 10.31146/1682–8658-ecg-202–6–61–75Liu X.C., Li L.Q, Ling K.R., Guo L., Hu X.Y., Li C. Fecal HBD-2 and Claudin-3 may be potential biomarkers to predict the deterioration of necrotizing enterocolitis: A prospective study. Front Pediatr 2022; 10: 1062798. DOI: 10.3389/fped.2022.1062798Liu X.C., Li L.Q, Ling K.R., Guo L., Hu X.Y., Li C. Fecal HBD-2 and Claudin-3 may be potential biomarkers to predict the deterioration of necrotizing enterocolitis: A prospective study. Front Pediatr 2022; 10: 1062798. DOI: 10.3389/fped.2022.1062798Bergmann K.R., Liu S.X., Tian R., Kushnir A., Turner J.R., Li H.L. et al. Bifidobacteria Stabilize Claudins at Tight Junctions and Prevent Intestinal Barrier Dysfunction in Mouse Necrotizing Enterocolitis. Am J Pathol 2013; 182(5): 1595– 1606. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.013Bergmann K.R., Liu S.X., Tian R., Kushnir A., Turner J.R., Li H.L. et al. Bifidobacteria Stabilize Claudins at Tight Junctions and Prevent Intestinal Barrier Dysfunction in Mouse Necrotizing Enterocolitis. Am J Pathol 2013; 182(5): 1595– 1606. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.013Blackwood M.D.B., R. Wood B.S.D., Y. Yuan B.S.C., D. Nicolas J., Griffiths M.D.A., Mestan M.D.K. et al. Urinary Claudin-2 Measurements as a Predictor of Necrotizing Enterocolitis: A Pilot Study. J Neonatal Surg 2015; 4(4): 43.Blackwood M.D.B., R. Wood B.S.D., Y. Yuan B.S.C., D. Nicolas J., Griffiths M.D.A., Mestan M.D.K. et al. Urinary Claudin-2 Measurements as a Predictor of Necrotizing Enterocolitis: A Pilot Study. J Neonatal Surg 2015; 4(4): 43.Roy S.K., Meng Q., Sadowitz B.D., Kollisch-Singule M., Yepuri N., Satalin J. et al. Enteral administration of bacteria fermented formula in newborn piglets: A high fidelity model for necrotizing enterocolitis (NEC). PLoS One 2018; 13(7): e0201172. DOI: 10.1371/journal.pone.0201172Roy S.K., Meng Q., Sadowitz B.D., Kollisch-Singule M., Yepuri N., Satalin J. et al. Enteral administration of bacteria fermented formula in newborn piglets: A high fidelity model for necrotizing enterocolitis (NEC). PLoS One 2018; 13(7): e0201172. DOI: 10.1371/journal.pone.0201172Zeissig S., Bürgel N., Günzel D., Richter J., Mankertz J., Wahnschaffe U. et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007; 56(1): 61–72. DOI: 10.1136/gut.2006.094375Zeissig S., Bürgel N., Günzel D., Richter J., Mankertz J., Wahnschaffe U. et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007; 56(1): 61–72. DOI: 10.1136/gut.2006.094375Szakál D.N., Gyorffy H., Arató A., Cseh A., Molnár K., Papp M. et al. Mucosal expression of claudins 2, 3 and 4 in proximal and distal part of duodenum in children with coeliac disease. Virchows Arch 2010; 456(3): 245–50. DOI: 10.1007/s00428–009–0879–7Szakál D.N., Gyorffy H., Arató A., Cseh A., Molnár K., Papp M. et al. Mucosal expression of claudins 2, 3 and 4 in proximal and distal part of duodenum in children with coeliac disease. Virchows Arch 2010; 456(3): 245–50. DOI: 10.1007/s00428–009–0879–7Ong M.L.D.M., Yeruva S., Sailer A., Nilsen S.P., Turner J.R. Differential regulation of claudin-2 and claudin-15 expression in children and adults with malabsorptive disease. Lab Invest 2020; 100(3): 483–490. DOI: 10.1038/s41374–019–0324–8Ong M.L.D.M., Yeruva S., Sailer A., Nilsen S.P., Turner J.R. Differential regulation of claudin-2 and claudin-15 expression in children and adults with malabsorptive disease. Lab Invest 2020; 100(3): 483–490. DOI: 10.1038/s41374–019–0324–8Ishimoto H., Oshima T., Sei H., Yamasaki T., Kondo T., Tozawa K. et al. Claudin-2 expression is upregulated in the ileum of diarrhea predominant irritable bowel syndrome patients. J Clin Biochem Nutrition 2017; 60(2): 146–150. DOI: 10.3164/JCBN.16–92Ishimoto H., Oshima T., Sei H., Yamasaki T., Kondo T., Tozawa K. et al. Claudin-2 expression is upregulated in the ileum of diarrhea predominant irritable bowel syndrome patients. J Clin Biochem Nutrition 2017; 60(2): 146–150. DOI: 10.3164/JCBN.16–92Beggs M.R., Young K., Pan W., O’Neill D.D., Saurette M., Plain A. et al. Growth Factor Promotes Neonatal Claudin-2 Dependent Increases in Small Intestinal Calcium Permeability. Function (Oxf) 2023; 4(5): zqad033. DOI: 10.1093/function/zqad033Beggs M.R., Young K., Pan W., O’Neill D.D., Saurette M., Plain A. et al. Growth Factor Promotes Neonatal Claudin-2 Dependent Increases in Small Intestinal Calcium Permeability. Function (Oxf) 2023; 4(5): zqad033. DOI: 10.1093/function/zqad033Holmes J.L., Van Itallie C.M., Rasmussen J.E., Anderson J.M. Claudin profiling in the mouse during postnatal intestinal development and along the gastrointestinal tract reveals complex expression patterns. Gene Expr Patterns 2006; 6(6): 581–588. DOI: 10.1016/j.modgep.2005.12.001Holmes J.L., Van Itallie C.M., Rasmussen J.E., Anderson J.M. Claudin profiling in the mouse during postnatal intestinal development and along the gastrointestinal tract reveals complex expression patterns. Gene Expr Patterns 2006; 6(6): 581–588. DOI: 10.1016/j.modgep.2005.12.001Хавкин А.И., Новикова В.П., Шаповалова Н.С. Перспективные неинвазивные биомаркеры: интестинальные белки в диагностике повреждений слизистой оболочки кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2021; 4: 155–160.Khavkin A.I., Novikova V.P., Shapovalova N.S. Perspective non-invasive biomarkers: intestinal proteins in the diagnosis for diagnosis and control of intestinal mucosal damage. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya 2021; 4: 155–160. (in Russ.) DOI: 10.31146/1682–8658-ecg-188–4–155–160Хавкин А.И., Богданова Н.М., Новикова В.П. Биологическая роль зонулина и эффективность его использования в качестве биомаркера синдрома повышенной кишечной проницаемости. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 66(1): 31–38Khavkin A.I., Bogdanova N.M., Novikova V.P. Biological role of zonulin: a biomarker of increased intestinal permeability syndrome. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii 2021; 66(1): 31–38. (in Russ.) DOI 10.21508/1027–4065–2021–66–1–31–38

The authors declare that there are no conflicts of interest present.