perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2025-70-2(p.2)-43-47perinatology-2160Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESНовые лабораторные показатели полисистемной митохондриальной недостаточности у детейNew laboratory indicators of polysystemic mitochondrial failure in childrenhttps://orcid.org/0000-0003-0783-2873МамедовИ. С.MamedovI. S.

Мамедов Ильгар Салехович — к.м.н., вед. науч. сотр.

119620 Москва, ул. Авиаторов, д. 38

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7070-3209ПеревезенцевО. А.PerevezentsevO. A.

Перевезенцев Олег Александрович — к.м.н., врач лабораторной генетики НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого; доц. кафедры персонализированной и трансляционной медицины РостГМУ.

344012 Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29

Moscow; Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-2117-386XЗолкинаИ. В.ZolkinaI. V.

Золкина Ирина Вячеславовна — к.б.н., зам. ген. дир. по развитию.

119435 Москва, Савинская набережная, д. 23, стр. 2

Moscow

https://orcid.org/0009-0006-8251-3150АсадуллаеваМ. A.AsadullaevaM. A.

Асадуллаева Марина Александровна — врач высшей категории, зав. лабораторией клинико-диагностических и молекулярно-генетических исследований.

119620 Москва, ул. Авиаторов, д. 38

Moscow

ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ»РоссияVoino-Yasenetsky Scientific Center for Specialized Medical Care for ChildrenRussian FederationГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ»; ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияVoino-Yasenetsky Scientific Center for Specialized Medical Care for Children; Rostov State Medical UniversityRussian FederationООО «Клиника новых медицинских технологий АрхиМед»РоссияClinic of new medical technologies «ArchiMed»Russian Federation202527042025702/24347Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20252025Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2160

Известно, что методы биопсии и секвенирования ДНК используются для диагностики митохондриальных заболеваний, но такие варианты диагностики доступны не для всех тканей, особенно для ЦНС. В статье анализируется эффективность биомаркеров в диагностике митохондриальной дисфункции.

Цель исследования

Цель исследования. Усовершенствование диагностической панели биомаркеров при митохондриальных нарушениях у детей на основе ряда потенциальных лабораторных показателей, таких как FGF-21и GDF-15 лактат, пируват, креатинин, ацилкарнитины.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проанализированы данные 82 пациента в возрасте от 1 до 17 лет. Измеряли уровни указанных биомаркеров у пациентов с подозрением на митохондриальные заболевания. Для каждого биомаркера рассчитаны чувствительность и специфичность, площадь под характеристической кривой (AUC).

Результаты

Результаты. Для FGF-21 площадь AUC составила 0,862±0,091, чувствительность — 80% у пациентов с митохондриальными нарушениями, специфичность — от 88 до 100%. GDF-15 продемонстрировал наибольшую AUC среди изученных биомаркеров (0,898±0,103), чувствительность — 92%, специфичность — от 91 до 100%, что указывало на его особенно высокую прогностическую эффективность. Исследование лактата выявило, что при повышении его уровня у пациентов с митохондриальными нарушениями в 37 случаях из 52 чувствительность составила 75%, специфичность — от 85 до 100%, средняя — AUC 0,861±0,049, а при повышенном уровне креатинина чувствительность была ниже и составила 35,7% (19 из 52 детей с митохондриальными нарушениями). Для пирувата AUC составила 0,835±0,106, подтверждая его информативность как дополнительного биомаркера вместе с лактатом.

Заключение

Заключение. Исследования показали, что новые показатели FGF-21 и GDF-15 особенно выделяются своей диагностической ценностью и могут быть рекомендованы для широкого применения в медицинской практике.

It is known that biopsy and DNA sequencing methods are used to diagnose mitochondrial diseases, but such diagnostic options are not available for all tissues, especially for the central nervous system. This article analyzes the effectiveness of biomarkers — FGF-21 and GDF-15, lactate, pyruvate, creatinine, acylcarnitines — in the diagnosis of mitochondrial dysfunction.

The aim of the work

The aim of the work: to improve the diagnostic panel of biomarkers for mitochondrial disorders in children based on a number of potential laboratory parameters, such as FGF-21 and GDF-15 lactate, pyruvate, creatinine, acylcarnitines.

Materials and methods

Materials and methods. Eighty-two patients aged 1 to 17 years were analyzed. The levels of these biomarkers were measured in patients with suspected mitochondrial diseases. For each biomarker, sensitivity and specificity, area under the curve (AUC) were calculated.

Results

Results. FGF-21 showed an AUC of 0.862 ± 0.091 and a sensitivity of 80% in patients with mitochondrial disorders, with specificity ranging from 88 to 100%. GDF-15 demonstrated the highest AUC among the studied biomarkers (0.898 ± 0.103), a sensitivity of 0.92, and a specificity of 91 to 100%, indicating its particularly high efficacy. The study of lactate revealed that with its increased level, there is a sensitivity of 75% in patients with mitochondrial disorders (MD), which was confirmed in 37 cases out of 52, and a specificity from 85 to 100%, the average AUC was 0.861 ± 0.049, and for creatinine with an increased level, the sensitivity was lower and was 35.7% (19 out of 52 children with MD. For pyruvate, AUC was 0.835 ± 0.106, confirming its usefulness as an additional biomarker together with lactate.

Conclusion

Conclusion. The studies have shown that the new indicators FGF-21 and GDF-15 are particularly distinguished by their diagnostic value and can be recommended for wide use in medical practice.

детимитохондриальные заболеванияВЭЖХ-МС/МСлактатFGF-21GDF-15childrenmitochondrial diseasesHPLC-MS/MSlactateFGF-21GDF-15ReferencesTaylor R.W., Turnbull D.M. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet 2005; 6(5): 389–402. DOI: 10.1038/nrg1606Taylor R.W., Turnbull D.M. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet 2005; 6(5): 389–402. DOI: 10.1038/nrg1606Wong L.C., 2013. Mitochondrial Disorders Caused by Nuclear Genes. New York; Springer, 2012; 352.Wong L.C., 2013. Mitochondrial Disorders Caused by Nuclear Genes. New York; Springer, 2012; 352.van den Heuvel L., Smeitink J. The oxidative phosphorylation (OXPHOS) system: nuclear genes and human genetic diseases. Bioessays 2001; 23(6): 518–525. DOI: 10.1002/bies.1071van den Heuvel L., Smeitink J. The oxidative phosphorylation (OXPHOS) system: nuclear genes and human genetic diseases. Bioessays 2001; 23(6): 518–525. DOI: 10.1002/bies.1071Zhu X., Peng X., Guan M.X., Yan Q. Pathogenic mutations of nuclear genes associated with mitochondrial disorders. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2009; 41(3): 179–187. DOI: 10.1093/abbs/gmn021Zhu X., Peng X., Guan M.X., Yan Q. Pathogenic mutations of nuclear genes associated with mitochondrial disorders. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2009; 41(3): 179–187. DOI: 10.1093/abbs/gmn021Niyazov D.M., Kahler S.G., Frye R.E. Primary Mitochondrial Disease and Secondary Mitochondrial Dysfunction: Importance of Distinction for Diagnosis and Treatment. Mol Syndromol 2016; 7(3): 122–137. DOI: 10.1159/000446586Niyazov D.M., Kahler S.G., Frye R.E. Primary Mitochondrial Disease and Secondary Mitochondrial Dysfunction: Importance of Distinction for Diagnosis and Treatment. Mol Syndromol 2016; 7(3): 122–137. DOI: 10.1159/000446586Parikh S., Goldstein A., Koenig M.K., Scaglia F., Enns G.M., Saneto R., et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 2015; 17(9): 689–701. DOI: 10.1038/gim.2014.177Parikh S., Goldstein A., Koenig M.K., Scaglia F., Enns G.M., Saneto R., et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 2015; 17(9): 689–701. DOI: 10.1038/gim.2014.177Parikh S., Goldstein A., Karaa A., Koenig M.K., Anselm I., Brunel-Guitton C., et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 2017; 19(12): 1380. DOI: 10.1038/gim.2017.107Parikh S., Goldstein A., Karaa A., Koenig M.K., Anselm I., Brunel-Guitton C., et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 2017; 19(12): 1380. DOI: 10.1038/gim.2017.107Shayota B.J. Biomarkers of mitochondrial disorders. Neurotherapeutics 2024; 21(1): e00325. DOI: 10.1016/j.neurot.2024.e00325Shayota B.J. Biomarkers of mitochondrial disorders. Neurotherapeutics 2024; 21(1): e00325. DOI: 10.1016/j.neurot.2024.e00325Hubens W.H.G., Vallbona-Garcia A., de Coo I.F.M., van Tienen F.H.J., Webers C.A.B., Smeets H.J.M., Gorgels T.G.M.F. Blood biomarkers for assessment of mitochondrial dysfunction: An expert review. Mitochondrion 2022; 62: 187–204. DOI: 10.1016/j.mito.2021.10.008Hubens W.H.G., Vallbona-Garcia A., de Coo I.F.M., van Tienen F.H.J., Webers C.A.B., Smeets H.J.M., Gorgels T.G.M.F. Blood biomarkers for assessment of mitochondrial dysfunction: An expert review. Mitochondrion 2022; 62: 187–204. DOI: 10.1016/j.mito.2021.10.008Starosta R.T., Shinawi M. Primary Mitochondrial Disorders in the Neonate. Neoreviews 2022; 23(12): e796–e812. DOI: 10.1542/neo.23–12-e796Starosta R.T., Shinawi M. Primary Mitochondrial Disorders in the Neonate. Neoreviews 2022; 23(12): e796–e812. DOI: 10.1542/neo.23–12-e796Pizzamiglio C., Hanna M.G., Pitceathly R.D.S. Primary mitochondrial diseases. Handb Clin Neurol 2024; 204: 53–76. DOI: 10.1016/B978–0–323–99209–1.00004–1Pizzamiglio C., Hanna M.G., Pitceathly R.D.S. Primary mitochondrial diseases. Handb Clin Neurol 2024; 204: 53–76. DOI: 10.1016/B978–0–323–99209–1.00004–1McCormick E., Place E., Falk M.J. Molecular genetic testing for mitochondrial disease: from one generation to the next. Neurotherapeutics. 2013; 10(2) :251–261. DOI: 10.1007/s13311–012–0174–1McCormick E., Place E., Falk M.J. Molecular genetic testing for mitochondrial disease: from one generation to the next. Neurotherapeutics. 2013; 10(2) :251–261. DOI: 10.1007/s13311–012–0174–1Boenzi S., Diodato D. Biomarkers for mitochondrial energy metabolism diseases. Essays Biochem 2018; 62(3): 443–454. DOI: 10.1042/EBC20170111Boenzi S., Diodato D. Biomarkers for mitochondrial energy metabolism diseases. Essays Biochem 2018; 62(3): 443–454. DOI: 10.1042/EBC20170111Steele H.E., Horvath R., Lyon J.J., Chinnery P.F. Monitoring clinical progression with mitochondrial disease biomarkers. Brain 2017; 140(10): 2530–2540. DOI: 10.1093/brain/awx168Steele H.E., Horvath R., Lyon J.J., Chinnery P.F. Monitoring clinical progression with mitochondrial disease biomarkers. Brain 2017; 140(10): 2530–2540. DOI: 10.1093/brain/awx168Baheerathan A., Pitceathly R.D., Curtis C., Davies N.W. CSF lactate. Pract Neurol 2020; 20(4): 320–323. DOI: 10.1136/practneurol-2019–002191Baheerathan A., Pitceathly R.D., Curtis C., Davies N.W. CSF lactate. Pract Neurol 2020; 20(4): 320–323. DOI: 10.1136/practneurol-2019–002191Ikawa M., Okazawa H., Yoneda M. Molecular imaging for mitochondrial metabolism and oxidative stress in mitochondrial diseases and neurodegenerative disorders. Biochim Biophys Acta Gen Subj 2021; 1865(3): 129832. DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129832Ikawa M., Okazawa H., Yoneda M. Molecular imaging for mitochondrial metabolism and oxidative stress in mitochondrial diseases and neurodegenerative disorders. Biochim Biophys Acta Gen Subj 2021; 1865(3): 129832. DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129832Wu W., Ziemann M., Huynh K., She G., Pang Z.D., Zhang Y., et al. Activation of Hippo signaling pathway mediates mitochondria dysfunction and dilated cardiomyopathy in mice. Theranostics 2021; 11(18): 8993–9008. DOI: 10.7150/thno.62302Wu W., Ziemann M., Huynh K., She G., Pang Z.D., Zhang Y., et al. Activation of Hippo signaling pathway mediates mitochondria dysfunction and dilated cardiomyopathy in mice. Theranostics 2021; 11(18): 8993–9008. DOI: 10.7150/thno.62302Gray L.R., Tompkins S.C., Taylor E.B. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol Life Sci 2014; 71(14) :2577–2604. DOI: 10.1007/s00018–013–1539–2Gray L.R., Tompkins S.C., Taylor E.B. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol Life Sci 2014; 71(14) :2577–2604. DOI: 10.1007/s00018–013–1539–2Kilinc Y.B., Kilinc E., Danis A., Hanci F., Turay S., Ozge A., Bolay H. Mitochondrial metabolism related markers GDF-15, FGF-21, and HIF-1α are elevated in pediatric migraine attacks. Headache 2023; 63(8): 1076–1086. DOI: 10.1111/head.14618Kilinc Y.B., Kilinc E., Danis A., Hanci F., Turay S., Ozge A., Bolay H. Mitochondrial metabolism related markers GDF-15, FGF-21, and HIF-1α are elevated in pediatric migraine attacks. Headache 2023; 63(8): 1076–1086. DOI: 10.1111/head.14618Varhegyi V., Modos A., Trager D., Gerszi D., Horvath E.M., Sipos M., et al. GDF-15 and mtDNA Deletions Are Useful Biomarkers of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance and PCOS. Int J Mol Sci 2024; 25(20): 10916. DOI: 10.3390/ijms252010916Varhegyi V., Modos A., Trager D., Gerszi D., Horvath E.M., Sipos M., et al. GDF-15 and mtDNA Deletions Are Useful Biomarkers of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance and PCOS. Int J Mol Sci 2024; 25(20): 10916. DOI: 10.3390/ijms252010916

The authors declare that there are no conflicts of interest present.