perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2025-70-5-56-62perinatology-2285Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЦитокиновый профиль у детей с моно- и сочетанными вариантами COVID-19 и герпесвирусных инфекцийCytokine profile in children with mono- and mixed COVID-19 and herpesvirus infectionshttps://orcid.org/0000-0002-7853-3312ПозднякВ. А.PozdnyakV. A.

Поздняк Валерий Александрович — к.м.н., ассистент кафедры детских инфекций.

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

420012, Kazan

valera.pozdnyak1996@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7763-5512ХалиуллинаС. В.KhaliullinaS. V.

Халиуллина Светлана Викторовна — д.м.н., проф. кафедры детских инфекций.

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

420012, Kazan

https://orcid.org/0000-0003-1050-9081АнохинВ. А.AnokhinV. A.

Анохин Владимир Алексеевич — д.м.н., проф., зав. кафедрой детских инфекций.

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

420012, Kazan

https://orcid.org/0000-0002-1348-728XРаимоваЮ. А.RaimovaYu. A.

Раимова Юлия Алексеевна — аспирант кафедры детских инфекций.

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

420012, Kazan

https://orcid.org/0000-0003-3707-6511ВалееваИ. Х.ValeevaI. Kh.

Валеева Ильдария Хайрулловна — д.б.н., старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории.

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

420012, Kazan

https://orcid.org/0009-0002-2674-2857ГариповаИ. Д.GaripovaI. D.

Гарипова Ильгамия Данифовна — врач-инфекционист, заведующий отделением № 6.

420110, Казань, Проспект Победы, д. 83

420110, Kazan

https://orcid.org/0009-0008-5036-0270ТагироваЛ. И.TagirovaL. I.

Тагирова Лейла Ильдаровна — студентка 5-го курса лечебного факультета.

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

420012, Kazan

https://orcid.org/0009-0008-0149-669XКарташоваС. А.KartashovaS. A.

Карташова Светлана Александровна — студентка 5-го курса лечебного факультета.

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

420012, Kazan

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияKazan State Medical UniversityRussian FederationГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница имени профессора А.Ф. Агафонова» Минздрава Республики ТатарстанРоссияAgafonov Republican Clinical Hospital of Infectious DiseasesRussian Federation2025141120257055662Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20252025Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2285Цель исследования

Цель исследования: оценить клиническое значение изменений цитокинового профиля у детей с мононуклеозоподобным синдромом, ассоциированным с SARS-CoV-2 и герпесвирусной инфекцией.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 100 детей, госпитализированные с диагнозом «COVID-19», «герпесвирусная инфекция», протекавших с клиникой мононуклеозоподобного синдрома. Группу 1 составили 15 пациентов COVID-19 в сочетании с герпесвирусной инфекцией (СИ, n=15); группу 2 — 27 детей с COVID-19 без герпесвирусной инфекции; группу 3 — 58 пациентов с активной герпесвирусной инфекцией. Проводилось исследование уровня цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α, ИФН-α, ИФН-γ) в крови с оценкой возможной связи полученных результатов с клинико-лабораторными показателями.

Результаты

Результаты. Уровни ИЛ-4 (16,4 пг/мл) и ИЛ-10 (32,9 пг/мл) были самыми высокими в группе 1. Существенного повышения основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) не наблюдали, за исключением ИЛ-2, уровень которого был примерно в 2 раза выше нормы при сочетанной инфекции (23,3 пг/мл) и значительно выше при моноинфекции COVID-19 (52 пг/мл), а также при герпесвирусных инфекциях, протекающих в моноварианте (57,4 пг/мл). Корреляционный анализ показал наличие связи между изменением уровня провоспалительных цитокинов и длительностью госпитализации, лихорадкой (ИЛ-2, ИЛ-8), одышкой (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), лимфаденопатией (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α); аналогичные эффекты регистрировали у ИФН-γ.

Заключение

Заключение. Цитокиновый профиль у детей с сочетанной SARS-CoV-2 и герпесвирусной инфекцией характеризуется умеренным повышением уровня ИЛ-2, что косвенно указывает на супрессию пролиферации и дифференцировки CD8+ лимфоцитов — ключевых для иммунологического надзора над латентными герпесвирусами. Повышенная продукция ИЛ-4 и ИЛ-10 при сочетанной инфекции демонстрирует смещение иммунного ответа в сторону Th2-профиля. Полученные данные свидетельствуют о том, что активная SARS-CoV-2-инфекция создает условия для реактивации латентных герпесвирусов.

Study aim is to assess the clinical significance of changes in the cytokine profile in children with mononucleosis-like syndrome associated with SARS-CoV-2 and herpesvirus infection.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 100 children hospitalized with a diagnosis of COVID-19, herpesvirus infection, with clinical manifestations of mononucleosis-like syndrome. Group 1 consisted of 15 patients with COVID-19 combined with herpesvirus infection (SI, n=15); group 2 — 27 children with COVID-19 without herpesvirus infection; group 3 — 58 patients with active herpesvirus infection. The levels of cytokines (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-α, IFN-γ) in the blood were investigated, and the relationship between the obtained results and clinical-laboratory parameters was assessed.

Results

Results. The levels of IL-4 (16.4 pg/mL) and IL-10 (32.9 pg/mL) were the highest in the CoI group. Significant elevation of major proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) was not observed, excepting IL-2. The level of IL-2 was approximately twice the normal value in the co-infection group (23.3 pg/mL) and significantly higher in the COVID-19 monoinfection group (52 pg/ mL) and in monovariant herpesvirus infections (57.4 pg/mL). Correlation analysis revealed associations between changes in proinflammatory cytokine levels and the duration of hospitalization, fever (IL-2, IL-8), dyspnea (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α), and lymphadenopathy (IL-1, IL-6, TNF-α); similar effects were recorded for IFN-γ.

Discussion and conclusion. The cytokine profile in children with combined SARS-CoV-2 and herpesvirus infection is characterized by a moderate increase in IL-2 levels, which indirectly indicates suppression of proliferation and differentiation of CD8⁺ lymphocytes — key factors in the immunological surveillance of latent herpesviruses. Increased production of IL-4 and IL-10 in CoI demonstrates a shift in the immune response towards a Th2 profile. The obtained data suggest that active SARS-CoV-2 infection creates conditions for the reactivation of latent herpesviruses.

детиSARS-CoV-2COVID-19герпесвирусыцитокиновый профильchildrenSARS-CoV-2COVID-19herpesvirusescytokine profileРабота выполнялась при финансовой поддержке ФГБОУ ВО "Казанский ГМУ" МЗ РФ (Грант № 2/22–1 от 01.08.2022). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Казанский ГМУ" Минздрава России (протокол № 6 от 20.06.2023)The work was carried out with the financial support of the Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Grant No. 2/22–1 dated 08/01/2022). The study was approved by the local Ethics Committee of the Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Protocol №. 6 dated 06/20/2023)ReferencesFacciolà A., Laganà A., Genovese G., Romeo B., Sidoti S., D’Andrea G., et al. Impact of the COVID-19 pandemic on the infectious disease epidemiology. J Prev Med Hyg. 2023; 64(3):E274-E282. DOI: 10.15167/2421-4248/jpmh2023.64.3.2904Facciolà A., Laganà A., Genovese G., Romeo B., Sidoti S., D’Andrea G., et al. Impact of the COVID-19 pandemic on the infectious disease epidemiology. J Prev Med Hyg. 2023; 64(3):E274-E282. DOI: 10.15167/2421-4248/jpmh2023.64.3.2904Hirae K., Hoshina T., Koga H. Impact of the COVID-19 pandemic on the epidemiology of other communicable diseases in Japan. Int J Infect Dis. 2023; 128: 265–271. DOI: 10.1016/j.ijid.2023.01.013Hirae K., Hoshina T., Koga H. Impact of the COVID-19 pandemic on the epidemiology of other communicable diseases in Japan. Int J Infect Dis. 2023; 128: 265–271. DOI: 10.1016/j.ijid.2023.01.013Davitt E., Davitt C., Mazer M.B., Areti S.S., Hotchkiss R.S., Remy K.E. COVID-19 disease and immune dysregulation. Best Pract Res Clin Haematol. 2022; 35(3): 101401. DOI: 10.1016/j.beha.2022.101401Davitt E., Davitt C., Mazer M.B., Areti S.S., Hotchkiss R.S., Remy K.E. COVID-19 disease and immune dysregulation. Best Pract Res Clin Haematol. 2022; 35(3): 101401. DOI: 10.1016/j.beha.2022.101401Kanduc D. SARS-CoV-2-Induced Immunosuppression: A Molecular Mimicry Syndrome. Glob Med Genet. 2022; 9(3): 191–199. DOI: 10.1055/s-0042-1748170Kanduc D. SARS-CoV-2-Induced Immunosuppression: A Molecular Mimicry Syndrome. Glob Med Genet. 2022; 9(3): 191–199. DOI: 10.1055/s-0042-1748170Magalhães V.G., Lukassen S., Drechsler M., Loske J., Burkar S.S., Wüst S., et al. Immune–epithelial cell cross-talk enhances antiviral responsiveness to SARS-CoV-2 in children. EMBO Rep. 2023; 24(12):e57912. DOI: 10.15252/embr.202357912Magalhães V.G., Lukassen S., Drechsler M., Loske J., Burkar S.S., Wüst S., et al. Immune–epithelial cell cross-talk enhances antiviral responsiveness to SARS-CoV-2 in children. EMBO Rep. 2023; 24(12):e57912. DOI: 10.15252/embr.202357912Demirhan S., Goldman D.L., Herold B.C. Differences in the Clinical Manifestations and Host Immune Responses to SARS-CoV-2 Variants in Children Compared to Adults. J Clin Med. 2023; 13(1): 128. DOI: 10.3390/jcm13010128Demirhan S., Goldman D.L., Herold B.C. Differences in the Clinical Manifestations and Host Immune Responses to SARS-CoV-2 Variants in Children Compared to Adults. J Clin Med. 2023; 13(1): 128. DOI: 10.3390/jcm13010128Jia R., Li Z., Hu S., Chang H., Zeng M., Liu P., et al. Immunological characterization and comparison of children with COVID-19 from their adult counterparts at single-cell resolution. Front Immunol. 2024; 15: 1358725. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1358725Jia R., Li Z., Hu S., Chang H., Zeng M., Liu P., et al. Immunological characterization and comparison of children with COVID-19 from their adult counterparts at single-cell resolution. Front Immunol. 2024; 15: 1358725. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1358725Korinteli I., Javakhadze M., Gelazonia L., Gubelidze N, Janashia N. COVID-19 and Epstein-Barr virus in children, post pandemic challenge. Experimental and Clinical Medicine Georgia. 2024;(2): 79–81. DOI: 10.52340/jecm.2024.02.16Korinteli I., Javakhadze M., Gelazonia L., Gubelidze N, Janashia N. COVID-19 and Epstein-Barr virus in children, post pandemic challenge. Experimental and Clinical Medicine Georgia. 2024;(2): 79–81. DOI: 10.52340/jecm.2024.02.16Shafiee A., Aghajanian S., Athar M.M.T., Gargari O.K. Epstein–Barr virus and COVID-19. J Med Virol. 2022; 94(9): 4040–4042. DOI: 10.1002/jmv.27823Shafiee A., Aghajanian S., Athar M.M.T., Gargari O.K. Epstein–Barr virus and COVID-19. J Med Virol. 2022; 94(9): 4040–4042. DOI: 10.1002/jmv.27823Халиуллина С.В., Анохин В.А., Раимова Ю.А., Насырова Э.И., Сабитова А.М., Евдокимова А.Е., Маннанова Е.Ф. Состояние Т-клеточного иммунитета детей при сочетанном инфицировании SARS-CоV-2 и герпесвирусами. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2023; 68(5): 37–44. DOI: 10.21508/1027-4065-2023-68-5-37-44Khaliullina S.V., Anokhin V.A., Raimova Ya.A., Nasyrova E.I., Sabitova A.M., Evdokimovа A.E., Mannanova E.F. T-cell immunity status of children with combined infection with SARS-CoV-2 and human herpesviruses. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2023; 68(5): 37–44. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027-4065-2023-68-5-37-44Capobianco M.P., Cassiano G.C., Furini A.A. da C., Melo L.M.S., Domingos C.R.B., Machado R.L.D. Human Interleukin 2 (IL-2) Promotion of Immune Regulation and Clinical Outcomes: A Review. J Cytokine Biol. 2016; 1(2): 1–4. DOI: org/10.4172/2576-3881.1000109Capobianco M.P., Cassiano G.C., Furini A.A. da C., Melo L.M.S., Domingos C.R.B., Machado R.L.D. Human Interleukin 2 (IL-2) Promotion of Immune Regulation and Clinical Outcomes: A Review. J Cytokine Biol. 2016; 1(2): 1–4. DOI: org/10.4172/2576-3881.1000109Fawzy S., Ahmed M.M., Alsayed B.A., Mir R., Amle D. IL-2 and IL-1β Patient Immune Responses Are Critical Factors in SARS-CoV-2 Infection Outcomes. J Pers Med. 2022; 12(10): 1729. DOI: 10.3390/jpm12101729Fawzy S., Ahmed M.M., Alsayed B.A., Mir R., Amle D. IL-2 and IL-1β Patient Immune Responses Are Critical Factors in SARS-CoV-2 Infection Outcomes. J Pers Med. 2022; 12(10): 1729. DOI: 10.3390/jpm12101729Bendickova K., Fric J. Roles of IL-2 in bridging adaptive and innate immunity, and as a tool for cellular immunotherapy. J Leukoc Biol. 2020; 108(1): 427–437. DOI: 10.1002/JLB.5MIR0420-055RBendickova K., Fric J. Roles of IL-2 in bridging adaptive and innate immunity, and as a tool for cellular immunotherapy. J Leukoc Biol. 2020; 108(1): 427–437. DOI: 10.1002/JLB.5MIR0420-055RChen T., Song J., Liu H., Zheng H., Chen C. Positive Epstein– Barr virus detection in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Sci Rep. 2021; 11: 10902. DOI: 10.1038/s41598-021-90351-yChen T., Song J., Liu H., Zheng H., Chen C. Positive Epstein– Barr virus detection in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Sci Rep. 2021; 11: 10902. DOI: 10.1038/s41598-021-90351-yPaolucci S., Cassaniti I., Novazzi F., Fiorina L., Piralla A. EBV DNA increase in COVID-19 patients with impaired lymphocyte subpopulation count. Int J Infect Dis. 2021; 104: 315–319. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.12.051Paolucci S., Cassaniti I., Novazzi F., Fiorina L., Piralla A. EBV DNA increase in COVID-19 patients with impaired lymphocyte subpopulation count. Int J Infect Dis. 2021; 104: 315–319. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.12.051Najafi-Fard S., Petruccioli E., Farroni C., Petroni L., Vanini V., Cuzzi G., et al. Evaluation of the immunomodulatory effects of interleukin-10 on peripheral blood immune cells of COVID-19 patients: Implication for COVID-19 therapy. Front Immunol. 2022; 13: 984098. DOI: 10.3389/fimmu.2022.984098Najafi-Fard S., Petruccioli E., Farroni C., Petroni L., Vanini V., Cuzzi G., et al. Evaluation of the immunomodulatory effects of interleukin-10 on peripheral blood immune cells of COVID-19 patients: Implication for COVID-19 therapy. Front Immunol. 2022; 13: 984098. DOI: 10.3389/fimmu.2022.984098Nelson C.E., Foreman T.W., Fukutani E.R., Kauffman K.D., Sakai S., Fleegle J.D., et al. IL-10 suppresses T cell expansion while promoting tissue-resident memory cell formation during SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques. PLoS Pathog. 2024; 20(7):e1012339. DOI: 10.1371/journal.ppat.1012339Nelson C.E., Foreman T.W., Fukutani E.R., Kauffman K.D., Sakai S., Fleegle J.D., et al. IL-10 suppresses T cell expansion while promoting tissue-resident memory cell formation during SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques. PLoS Pathog. 2024; 20(7):e1012339. DOI: 10.1371/journal.ppat.1012339Gabryšová L., Howes A., Saraiva M., O’Garra A. The regulation of IL-10 expression. Curr Top Microbiol Immunol. 2014; 380: 157–190. DOI: 10.1007/978-3-662-43492-5_8Gabryšová L., Howes A., Saraiva M., O’Garra A. The regulation of IL-10 expression. Curr Top Microbiol Immunol. 2014; 380: 157–190. DOI: 10.1007/978-3-662-43492-5_8Lazarski C.A., Ford J., Katzman S.D., Rosenberg A.F., Fowell D.J. IL-4 Attenuates Th1-Associated Chemokine Expression and Th1 Trafficking to Inflamed Tissues and Limits Pathogen Clearance. PLoS One. 2013; 8(8):e71949. DOI: 10.1371/journal.pone.0071949Lazarski C.A., Ford J., Katzman S.D., Rosenberg A.F., Fowell D.J. IL-4 Attenuates Th1-Associated Chemokine Expression and Th1 Trafficking to Inflamed Tissues and Limits Pathogen Clearance. PLoS One. 2013; 8(8):e71949. DOI: 10.1371/journal.pone.0071949Hoang H.D., Naeli P., Alain T., Jafarnejad S.M. Mechanisms of impairment of interferon production by SARS-CoV-2. Biochem Soc Trans. 2023; 51(3): 1047–1056. DOI: 10.1042/BST20221037Hoang H.D., Naeli P., Alain T., Jafarnejad S.M. Mechanisms of impairment of interferon production by SARS-CoV-2. Biochem Soc Trans. 2023; 51(3): 1047–1056. DOI: 10.1042/BST20221037Григорьева Н.Ю., Синичкина А.А., Самолюк М.О., Колосова К.С., Королева Е.В., Кондакова Е.В., Ведунова М.В. Особенности цитокинового профиля у госпитализированных пациентов при разной степени тяжести COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2022; 27(3): 4846. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-4846Grigoryeva N.Yu., Sinichkina A.A., Samoliuk M.O., Kolosova K.S., Korolеva E.V., Kondakova E.V., Vedunova M.V. Cytokine profile in hospitalized patients with COVID-19 of different severity. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2022; 27(3): 4846. (in Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-2022-4846Ling L., Chen Z., Lui G., Wong C.K., Wong W.T., Ng R.W.Y., et al. Longitudinal Cytokine Profile in Patients With Mild to Critical COVID-19. Front Immunol. 2021; 12: 763292. DOI: 10.3389/fimmu.2021.763292Ling L., Chen Z., Lui G., Wong C.K., Wong W.T., Ng R.W.Y., et al. Longitudinal Cytokine Profile in Patients With Mild to Critical COVID-19. Front Immunol. 2021; 12: 763292. DOI: 10.3389/fimmu.2021.763292Атажахова М.Г., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Поезжаев Е.А. Вариативность изменений про- и противовоспалительных цитокинов на фоне дефицита IFNα и IFNγ у пациентов с постковидным синдромом, ассоциированным с активацией хронических герпесвирусных инфекций. Инфекция и иммунитет. 2024; 14(3): 488–494. DOI: 10.15789/2220-7619-VOC-16749Atazhakhova M.G., Chudilova G.A., Lomtatidze L.V., Poezzhaev E.A. Variability of changes in pro- and antiinflammatory cytokines due to IFNα and IFNγ deficiency in patients with post-COVID syndrome associated with activation of chronic herpes viral infections. Infektsiya i immunitet. 2024; 14(3): 488–494. (in Russ.) DOI: 10.15789/2220-7619-VOC-16749Farooq I., Eachkoti R., Haq I., Hussain S., Tanvir M., Farooq S., et al. Cytokine Profile Associated with COVID-19 Severity and Outcome: A Hospital-Based Study from Kashmir, North India. European Medical Journal (EMJ). 2024; 9(3): 94–104. DOI: 10.33590/emj/EMCE4327Farooq I., Eachkoti R., Haq I., Hussain S., Tanvir M., Farooq S., et al. Cytokine Profile Associated with COVID-19 Severity and Outcome: A Hospital-Based Study from Kashmir, North India. European Medical Journal (EMJ). 2024; 9(3): 94–104. DOI: 10.33590/emj/EMCE4327Queiroz M.A.F., Neves P.F.M., Lima S.S., Lopes J.C., Torres M.K.S., Vallinoto I.M.V.C., et al. Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19 Syndrome. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 922422. DOI: 10.3389/fcimb.2022.922422Queiroz M.A.F., Neves P.F.M., Lima S.S., Lopes J.C., Torres M.K.S., Vallinoto I.M.V.C., et al. Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19 Syndrome. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 922422. DOI: 10.3389/fcimb.2022.922422

The authors declare that there are no conflicts of interest present.