perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2025-70-6-68-76perinatology-2315Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESСиндром лейкоэнцефалопатии, задержки развития и эпизодического неврологического регресса (LEUDEN)Leukoencephalopathy, developmental delay, and episodic neurological regression syndrome (LEUDEN)https://orcid.org/0000-0002-2766-1103КаминскаяТ. С.KaminskayaT. S.

Каминская Татьяна Святославовна к.м.н, врач-невролог, научный сотрудник

119620, г. Москва, ул. Авиаторов, д. 38 

119620, Moscow 

kaminskayats@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4653-9867КрапивкинА. И.KrapivkinA. I.

Крапивкин Алексей Игорьевич — д.м.н., директор 

119620, г. Москва, ул. Авиаторов, д. 38 

119620, Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-1364-8418ВасильевГ. С.VasilievG. S.

Васильев Григорий Сергеевич — врач-генетик  

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 

117997, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4424-0271ДокшукинаА. А.DokshukinaA. A.

Докшукина Алина Алексеевна — врач-генетик 

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 

117997, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4929-7936ПрокопьеваН. П.ProkopyevaN. P.

Прокопьева Наталья Павловна — зав. отделением  

119620, г. Москва, ул. Авиаторов, д. 38 

119620, Moscow 

https://orcid.org/0009-0003-2958-8266ПашковА. А.PashkovA. A.

Пашков Александр Александрович — медицинский психолог 

143081, Московская область, Одинцовский городской округ, д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111

143081, Moscow Region 

https://orcid.org/0009-0001-1928-9591АреянТ. Е.AreyanT. E.

Ареян Тигран Егишевич — студент 3 курса 

119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. 

119048, Moscow

https://orcid.org/0009-0009-6221-2539БатомункуеваЭ. Б.BatomunkuevaE. B.

Батомункуева Эржена Баировна — студент 6 курса 

119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. 

119048, Moscow

ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМРоссияVoino-Yasenetsky Scientific Center for Specialized Medical Care for ChildrenRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава РоссииРоссияKulakov Sientific Centre for Obstetrics, Gynecology and PerinatologyRussian FederationКлинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»РоссияLapino Clinical Hospital, “Mother and Child” Group of CompaniesRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation2025301220257066876Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20252025Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2315

Описывается клинический случай синдрома лейкоэнцефалопатии, задержки развития и эпизодического неврологического регресса (LEUDEN, OMIM 618877), ассоциированного с вариантами гена EIF2AK2, с акцентом на клинико-патогенетические связи и потенциальные терапевтические мишени. Мальчик 2 лет демонстрировал задержку психомоторного развития, спастический тетрапарез и лихорадочно-индуцируемые эпизоды регресса; по данным магнитно-резонансной томографии отмечены гипомиелинизация и атрофия белого вещества. Полноэкзомное секвенирование выявило патогенный вариант EIF2AK2 c.325G>T (p.Ala109Ser, NM_001135651.3) de novo. Совокупность клинических, нейровизуализационных и генетических данных согласуется с концепцией хронической гиперактивации интегрированной реакции на стресс (ISR) через путь PKR– eIF2α, приводящей к устойчивому фосфорилированию eIF2α, нарушению синтеза миелиновых белков, активации апоптоза и дисфункции синаптической передачи. Внешние стрессоры (инфекции) выступают триггерами транзиторного ухудшения, проявляющегося регрессом навыков. Фенотип может имитировать детский церебральный паралич с эпизодами регресса, что обосновывает необходимость ранней молекулярно-генетической верификации при детской гипомиелинизации. Патогенетическое участие ISR определяет перспективность таргетной модуляции этого пути (например, ингибиторами ISR), однако клиническая эффективность подобных стратегий при LEUDEN требует дальнейшей проверки в контролируемых исследованиях; ранняя диагностика и стратификация пациентов являются ключевыми для разработки персонализированных подходов к лечению.

We describe a clinical case of leukencephalopathy, developmental delay, and episodic neurologic regression (LEUDEN, OMIM 618877) associated with variants in the EIF2AK2 gene, with an emphasis on clinico-pathogenetic links and potential therapeutic targets. A 2-year-old boy presented with psychomotor delay, spastic tetraparesis, and fever-induced episodes of regression; brain MRI showed hypomyelination and white-matter atrophy. Whole-exome sequencing identified a de novo pathogenic EIF2AK2 variant, c.325G>T (p.Ala109Ser, NM_001135651.3). The synthesis of clinical, neuroimaging, and genetic data is consistent with chronic hyperactivation of the integrated stress response (ISR) via the PKR–eIF2α pathway, leading to sustained eIF2α phosphorylation, impaired synthesis of myelin proteins, activation of apoptosis, and synaptic dysfunction; external stressors (infections) act as triggers of transient deterioration manifesting as regression of skills. The phenotype may mimic cerebral palsy with episodes of regression, underscoring the need for early molecular genetic confirmation in pediatric hypomyelination. The pathogenetic involvement of the ISR highlights the promise of targeted modulation of this pathway (e.g., ISR inhibitors), although the clinical efficacy of such strategies in LEUDEN requires further evaluation in controlled studies; early diagnosis and patient stratification are key to developing personalized treatment approaches.

LEUDEN синдромEIF2AK2интегрированная реакция на стрессневрологический регресслейкоэнцефалопатияLEUDEN syndromeEIF2AK2integrated stress responseneurological regressionleukoencephalopathyReferencesPakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman A.M. The integrated stress response. EMBO Rep. 2016; 17(10): 1374–1395. DOI: 10.15252/embr.201642195Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman A.M. The integrated stress response. EMBO Rep. 2016; 17(10): 1374–1395. DOI: 10.15252/embr.201642195Todd D.J., Lee A.H., Glimcher L.H. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2008; 8(9): 663–674. DOI: 10.1038/nri2359Todd D.J., Lee A.H., Glimcher L.H. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2008; 8(9): 663–674. DOI: 10.1038/nri2359Rabouw H.H., Langereis M.A., Anand A.A., Visser L.J., de Groot R.J., Walter P., et al. Small molecule ISRIB suppresses the integrated stress response within a defined window. Mol Cell. 2020; 78(2): 350–361.e6. DOI: 10.1073/pnas.1815767116Rabouw H.H., Langereis M.A., Anand A.A., Visser L.J., de Groot R.J., Walter P., et al. Small molecule ISRIB suppresses the integrated stress response within a defined window. Mol Cell. 2020; 78(2): 350–361.e6. DOI: 10.1073/pnas.1815767116Costa-Mattioli M., Walter P. The integrated stress response: from mechanism to disease. Science. 2020; 368(6489): eaat5314. DOI: 10.1126/science.aat5314Costa-Mattioli M., Walter P. The integrated stress response: from mechanism to disease. Science. 2020; 368(6489): eaat5314. DOI: 10.1126/science.aat5314Tovi M., Gershoni-Emek N., Avraham Y., Shohami E., Gozes I. PKR: a possible target in neurodegeneration. Brain Res. 2021; 1750: 147170. DOI: 10.1016/j.brainres.2020.147170Tovi M., Gershoni-Emek N., Avraham Y., Shohami E., Gozes I. PKR: a possible target in neurodegeneration. Brain Res. 2021; 1750: 147170. DOI: 10.1016/j.brainres.2020.147170Tsai J.C., Miller-Vedam L.E., Anand A.A., Jaishankar P., Nguyen H.C., Renslo A.R., et al. Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-- enhancing molecule ISRIB. Science. 2018; 359(6383): eaaq0939. DOI: 10.1126/science.aaq0939Tsai J.C., Miller-Vedam L.E., Anand A.A., Jaishankar P., Nguyen H.C., Renslo A.R., et al. Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-- enhancing molecule ISRIB. Science. 2018; 359(6383): eaaq0939. DOI: 10.1126/science.aaq0939Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-- Foster J., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genet Med. 2015; 17(5): 405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-- Foster J., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genet Med. 2015; 17(5): 405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30Потрохова Е.А., Бабаян М.Л., Балева Л.С., Сафонова М.П., Сипягина А.Е. Синдром Барде–Бидля. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65(6): 76–83. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-76-83Potrokhova E.A., Babayan M.L., Baleva L.S., Safonova M.P., Sipyagina A.E. Bardet–Biedl Syndrome. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii 2020; 65(6): 76–83. (in Russ.) DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-76-83Кузнецова Е.Б., Смирнова Л.С., Горбунова В.М. Орфанные генетические заболевания у детей: сложности диагностики. Вопросы современной педиатрии. 2019; 18(2): 108–115. DOI: 10.15690/vsp.v18i2.2105Kuznetsova E.B., Smirnova L.S., Gorbunova V.M. Orphan genetic diseases in children: diagnostic challenges. Voprosy Sovremennoi Pediatrii 2019; 18(2): 108–115. (in Russ.) DOI: 10.15690/vsp.v18i2.2105Лобзина М.Е., Пушкарев А.В. Молекулярная диагностика у детей с неврологической симптоматикой. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022; 14(1): 32–39. DOI: 10.14412/2074-2711-2022-1-32-39Lobzina M.E., Pushkarev A.V. Molecular diagnostics in children with neurological symptoms. Nevrologiya, Neyropsikhiatriya, Psikhosomatika 2022; 14(1): 32–39. (in Russ.) DOI: 10.14412/2074-2711-2022-1-32-39Панова И.В., Рогозина М.А., Климова И.В. Диагностика редких заболеваний у детей: роль клинического мышления. Педиатрическая фармакология. 2019; 16(3): 242– 247. DOI: 10.15690/pf.v16i3.2102Panova I.V., Rogozina M.A., Klimova I.V. Diagnosis of rare diseases in children: role of clinical reasoning. Pediatricheskaya Farmakologiya 2019; 16(3): 242–247. (in Russ.) DOI: 10.15690/pf.v16i3.2102Соловьев А.А., Абросимова Е.С., Игнатова С.М. Спастические состояния у детей: диагностика и реабилитация. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121(3–2): 72–77. DOI: 10.17116/jnevro202112103272Soloviev A.A., Abrosimova E.S., Ignatova S.M. Spastic conditions in children: diagnosis and rehabilitation. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 2021; 121(3–2): 72–77. (in Russ.) DOI: 10.17116/jnevro202112103272Буркова Т.В., Захарова Н.Е. Митохондриальные заболевания у детей: клинические проявления и подходы к терапии. Лечащий врач. 2018;(5): 16–21.Burkova T.V., Zakharova N.E. Mitochondrial diseases in children: clinical manifestations and therapeutic approaches. Lechashchiy Vrach 2018;(5): 16–21. (in Russ.)Хабриева А.Р., Яковлева С.В., Сергиенко Е.А. Диагностическая тактика при регрессе развития у детей. Российская педиатрия. 2020; 13(2): 101–106.Khabrieva A.R., Yakovleva S.V., Sergienko E.A. Diagnostic strategy in developmental regression in children. Rossiyskaya Pediatriya (Russian Pediatrics). 2020; 13(2): 101–106. (in Russ.)Прокопенко Н.Н., Михайлова И.В. Генетические стратегии диагностики редких нейрометаболических синдромов у детей. Медицинский совет. 2022;(10): 24–30. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-10-24-30Prokopenko N.N., Mikhaylova I.V. Genetic strategies for identifying rare neurometabolic syndromes in children. Meditsinskiy Sovet (Medical Council). 2022;(10): 24–30. (in Russ.) DOI: 10.21518/2079-701X-2022-10-24-30Dey M., Trieselmann N., Thoreen C.C., Park E. Regulation of myelination by ISR signaling in glial cells. Nat Neurosci. 2021; 24(10): 1421–1433. DOI: 10.1038/s41593-021-00901-2Dey M., Trieselmann N., Thoreen C.C., Park E. Regulation of myelination by ISR signaling in glial cells. Nat Neurosci. 2021; 24(10): 1421–1433. DOI: 10.1038/s41593-021-00901-2Yamada T., Goto T., Ishiura H. Differential diagnosis of neurodevelopmental regression: approach and pitfalls. Brain Dev. 2020; 42(6): 405–412. DOI: 10.1016/j.braindev.2020.02.004Yamada T., Goto T., Ishiura H. Differential diagnosis of neurodevelopmental regression: approach and pitfalls. Brain Dev. 2020; 42(6): 405–412. DOI: 10.1016/j.braindev.2020.02.004Lu P.D., Harding H.P., Ron D. Translation reinitiation at alternative open reading frames regulates gene expression in an integrated stress response. J Cell Biol. 2004; 167(1): 27–33. DOI: 10.1083/jcb.200408003Lu P.D., Harding H.P., Ron D. Translation reinitiation at alternative open reading frames regulates gene expression in an integrated stress response. J Cell Biol. 2004; 167(1): 27–33. DOI: 10.1083/jcb.200408003Bertero A., Coté J. Genetic and epigenetic control of the integrated stress response. Trends Genet. 2022; 38(9): 845–858. DOI: 10.1016/j.tig.2022.03.007Bertero A., Coté J. Genetic and epigenetic control of the integrated stress response. Trends Genet. 2022; 38(9): 845–858. DOI: 10.1016/j.tig.2022.03.007Liu Y., Jiang L., Liu Y., Wu L., Sun Y., Xu Y., et al. EIF2AK2 variant causes episodic neurological regression via impaired ISR control: a case report. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1): 45. DOI: 10.1186/s13023-023-02627-9Liu Y., Jiang L., Liu Y., Wu L., Sun Y., Xu Y., et al. EIF2AK2 variant causes episodic neurological regression via impaired ISR control: a case report. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1): 45. DOI: 10.1186/s13023-023-02627-9Sakurai K., Wang S., Matsumoto T., Zhao Y. eIF2α phosphorylation and ISR modulation in neural development and disorders. Mol Neurobiol. 2022; 59(12): 7860–7874. DOI: 10.1007/s12035-022-02940-9Sakurai K., Wang S., Matsumoto T., Zhao Y. eIF2α phosphorylation and ISR modulation in neural development and disorders. Mol Neurobiol. 2022; 59(12): 7860–7874. DOI: 10.1007/s12035-022-02940-9Thoreen C.C., Chantranupong L., Keys H.R., Wang T., Gray N.S., Sabatini D.M. A unifying model for mTORC1-mediated regulation of mRNA translation. Nature. 2012; 485: 109–113. DOI: 10.1038/nature11083Thoreen C.C., Chantranupong L., Keys H.R., Wang T., Gray N.S., Sabatini D.M. A unifying model for mTORC1-mediated regulation of mRNA translation. Nature. 2012; 485: 109–113. DOI: 10.1038/nature11083Sidrauski C., McGeachy A.M., Ingolia N.T., Walter P. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. eLife. 2015; 4: e05033. DOI: 10.7554/eLife.05033Sidrauski C., McGeachy A.M., Ingolia N.T., Walter P. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. eLife. 2015; 4: e05033. DOI: 10.7554/eLife.05033Takanashi J-I., Barkovich A.J. Mitochondrial disorders in children: neuroimaging findings. Neuroradiology. 2020; 62(6): 641–655. DOI: 10.1007/s00234-020-02409-wTakanashi J-I., Barkovich A.J. Mitochondrial disorders in children: neuroimaging findings. Neuroradiology. 2020; 62(6): 641–655. DOI: 10.1007/s00234-020-02409-wLiang C., Liu M., Chen J., Zhang Y. Emerging roles of eIF2α kinases in neurological diseases. J Transl Med. 2021; 19(1): 130. DOI: 10.1186/s12967-021-02770-3Liang C., Liu M., Chen J., Zhang Y. Emerging roles of eIF2α kinases in neurological diseases. J Transl Med. 2021; 19(1): 130. DOI: 10.1186/s12967-021-02770-3

The authors declare that there are no conflicts of interest present.