perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2026-71-2-50-56perinatology-2379Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESДисбаланс метионинового цикла у детей с многофакторными формами расстройств аутистического спектра: клинико-лабораторное исследованиеMethionine cycle imbalance in children with multifactorial forms of autism spectrum disorders: a clinical and laboratory studyhttps://orcid.org/0000-0003-0783-2873МамедовИ. С.MamedovI. S.

Мамедов Ильгар Салехович — д.б.н., ведущий научный сотрудник 

119620, г. Москва, ул. Авиаторов, дом 38 

119619, Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-7070-3209ПеревезенцевО. А.PerevezentsevO. A.

Перевезенцев Олег Александрович — к.м.н., старший научный сотрудник; доцент кафедры персонализированной и трансляционной медицины

344012, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, дом 29 

119619, Moscow 

344012, Rostov-on-Don 

PZPO@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2117-386XЗолкинаИ. В.ZolkinaI. V.

Золкина Ирина Вячеславовна — к.б.н., доцент кафедры госпитальной эпидемиологии, медицинской паразитологии и тропических болезней

125993, г. Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1, строение 1 

125993, Moscow 

https://orcid.org/0009-0009-7280-5127КиселевД. П.KiselevD. P.

Киселев Дмитрий Петрович — врач клинико-лабораторной диагностики 

119620, Москва 

119619, Moscow 

https://orcid.org/0000-0003-0811-0653ТатариновП. А.TatarinovP. A.

Татаринов Петр Анатольевич — к.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии Ю.Б. Белоусова Института клинической медицины, ведущий научный сотрудник

119620, г. Москва, ул.Авиаторов, дом 38 

119619, Moscow 

117513, Moscow 

https://orcid.org/0000-0001-8927-3176СухоруковВ. С.SukhorukovV. S.

Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., профессор, заведующий лабораторией нейроморфологии Института мозга; профессор кафедры морфологии Института анатомии и морфологии имени академика Ю.М. Лопухина

125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, дом 80 

117513, Moscow 

125367, Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-4653-9867КрапивкинА. И.KrapivkinA. I.

Крапивкин Алексей Игорьевич — д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии им. академика В.А. Таболина Института материнства и детства; директор 

119620, г. Москва, ул. Авиаторов, дом 38 

119619, Moscow 

117513, Moscow 

ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной помощи детям имени Н.В. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияN.V. Voyno-Yasenetsky Scientific and Practical Center for Specialized Assistance for Children of the Department of Healthcare of MoscowRussian FederationГБУЗ «Научно-практический центр специализированной помощи детям имени Н.В. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы» ; ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФРоссияN.V. Voyno-Yasenetsky Scientific and Practical Center for Specialized Assistance for Children of the Department of Healthcare of Moscow ; Rostov State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»РоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationГБУЗ «Научно-практический центр специализированной помощи детям имени Н.В. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы» ; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияN.V. Voyno-Yasenetsky Scientific and Practical Center for Specialized Assistance for Children of the Department of Healthcare of Moscow ; Pirogov Russian National Medical UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени. Н.И. Пирогова» Минздрава России ; ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук»РоссияPirogov Russian National Medical University ; Russian Сenter of Neurology and NeurosciencesRussian Federation2026250420267125056Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20262026Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2379

Расстройства аутистического спектра характеризуются выраженной гетерогенностью. Стандартная клиническая классификация неотражает особенностей метаболизма пациентов, чтоограничивает возможности лабораторной стратификации ипатогенетически ориентированного подхода к лечению. Одним из ключевых биохимических путей, потенциально вовлеченных впатогенез идиопатических форм расстройств аутистического спектра, является метиониновый цикл иодноуглеродный обмен.

Цель исследования

Цель исследования. Оценить показатели метионинового цикла у детей с несиндромальными и идиопатическими формами расстройств аутистического спектра и определить их клинико-диагностическую значимость.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено одномоментное сравнительное исследование с участием 65 детей с мультифакторными расстройствами аутистического спектра (распределенных по тяжести аутистических расстройств на 3 подгруппы согласно DSM-5: ASD Level 1, ASD Level 2, ASD Level 3) в возрасте 44–72 месяцев и 30 условно здоровых детей контрольной группы. Определение гомоцистеина (Hcy), S-аденозилметионина (AdoMet) и S-аденозилгомоцистеина (AdoHcy) выполнено методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Рассчитывали соотношение AdoMet/AdoHcy как интегральный показатель метилирующего потенциала. Статистический анализ включал непараметрические методы.

Результаты

Результаты. У всех подгрупп пациентов с выявлены статистически значимые отличия от контрольной группы по всем показателям одноуглеродного обмена (p<0,001). Отмечено повышение уровня гомоцистеина, снижение концентрации AdoMet, накопление AdoHcy и выраженное снижение соотношения AdoMet/AdoHcy. Наиболее выраженные нарушения метилирующего потенциала выявлены у пациентов с расстройствами аутистического спектра 3 уровня тяжести согласно DSM-5 (ASD Level 3). Показатель AdoMet/AdoHcy продемонстрировал наибольшую диагностическую специфичность между клиническими группами.

Заключение

Заключение. У детей с мультифакторными расстройствами аутистического спектра выявлен системный дисбаланс метионинового цикла. Комплексная оценка Hcy, AdoMet и AdoHcy, а также расчет соотношения AdoMet/AdoHcy могут рассматриваться как перспективный лабораторный инструмент лабораторной диагностики расстройств аутистического спектра у пациентов и обоснования патогенетически ориентированных метаболических вмешательств в педиатрической практике.

Autism spectrum disorders are characterized by marked heterogeneity. Standard clinical classification does not reflect the metabolic characteristics of patients, which limits the possibilities of laboratory stratification and a pathogenetically focused approach to treatment. One of the key biochemical pathways potentially involved in the pathogenesis of idiopathic forms of autism spectrum disorders is the methionine cycle and one-carbon metabolism.

The aim of the study

The aim of the study. To evaluate methionine cycle parameters in children with non-syndromic and idiopathic forms of autism spectrum disorders and determine their clinical and diagnostic significance.

Materials and methods

Materials and methods. A cross-sectional comparative study was conducted involving 65 children with multifactorial autism spectrum disorders (divided by the severity of autism spectrum disorders into 3 subgroups according to DSM-5: ASD Level 1, ASD Level 2, ASD Level 3) aged 44–72 months and 30 apparently healthy children in the control group. Homocysteine (Hcy), S-adenosylmethionine (AdoMet), and S-adenosylhomocysteine (AdoHcy) were determined by liquid chromatography with tandem mass spectrometry. The AdoMet/AdoHcy ratio was calculated as an integral indicator of methylation potential. Statistical analysis included nonparametric methods.

Results

Results. All subgroups of patients showed statistically significant differences from the control group for all indicators of one-carbon metabolism (p<0.001). An increase in homocysteine levels, a decrease in AdoMet concentrations, an accumulation of AdoHcy, and a significant decrease in the AdoMet/AdoHcy ratio were observed. The most pronounced methylation potential disturbances were detected in patients with autism spectrum disorders (ASD Level 3) according to DSM-5. The AdoMet/AdoHcy ratio demonstrated the highest diagnostic specificity among clinical groups.

Conclusion

Conclusion. A systemic methionine cycle imbalance was detected in children with multifactorial autism spectrum disorders. A comprehensive assessment of Hcy, AdoMet, and AdoHcy, as well as calculation of the AdoMet/AdoHcy ratio, can be considered a promising tool for the laboratory diagnosis of autism spectrum disorders in patients and for the justification of pathogenetically targeted metabolic interventions in pediatric practice.

детирасстройства аутистического спектраметиониновый циклS-аденозилметионинS-аденозилгомоцистеинchildrenautism spectrum disordersmethionine cycleS-adenosylmethionineS-adenosylhomocysteineReferencesHyman S.L., Levy S.E., Myers S.M. Council onchildren with disabilities, section on developmental and behavioral pediatrics. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics. 2020; 145(1): e20193447. DOI: 10.1542/peds.2019-3447Hyman S.L., Levy S.E., Myers S.M. Council onchildren with disabilities, section on developmental and behavioral pediatrics. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics. 2020; 145(1): e20193447. DOI: 10.1542/peds.2019-3447American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: APA Publishing, 2013.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: APA Publishing, 2013.Autism spectrum disorder in under 19s: recognition, referral and diagnosis. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2017Autism spectrum disorder in under 19s: recognition, referral and diagnosis. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2017National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Autism spectrum disorder in under 19s: support and management (CG170). London, 2013National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Autism spectrum disorder in under 19s: support and management (CG170). London, 2013James S.J., Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor D.W. et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr. 2004; 80(6): 1611–7. DOI: 10.1093/ajcn/80.6.1611James S.J., Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor D.W. et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr. 2004; 80(6): 1611–7. DOI: 10.1093/ajcn/80.6.1611James S.J., Melnyk S., Jernigan S., Cleves M.A., Halsted C.H., Wong D.H. et al. Metabolic endophenotype and related genotypes are associated with oxidative stress in children with autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006; 141(8): 947–56. DOI: 10.1002/ajmg.b.30366James S.J., Melnyk S., Jernigan S., Cleves M.A., Halsted C.H., Wong D.H. et al. Metabolic endophenotype and related genotypes are associated with oxidative stress in children with autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006; 141(8): 947–56. DOI: 10.1002/ajmg.b.30366Paşca S.P., Dronca E., Kaucsár T., Craciun E.C., Endreffy E., Ferencz B.K. et al. One carbon metabolism disturbances and the C677T MTHFR gene polymorphism in children with autism spectrum disorders. J Cell Mol Med. 2009;13(10):4229–38. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00463Paşca S.P., Dronca E., Kaucsár T., Craciun E.C., Endreffy E., Ferencz B.K. et al. One carbon metabolism disturbances and the C677T MTHFR gene polymorphism in children with autism spectrum disorders. J Cell Mol Med. 2009;13(10):4229–38. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00463Li B., Xu Y., Pang D., Zhao Q., Zhang L., Li M. et al. Interrelation between homocysteine metabolism and the development of autism spectrum disorder in children. Front Mol Neurosci. 2022; 15: 947513. DOI: 10.3389/fnmol.2022.947513Li B., Xu Y., Pang D., Zhao Q., Zhang L., Li M. et al. Interrelation between homocysteine metabolism and the development of autism spectrum disorder in children. Front Mol Neurosci. 2022; 15: 947513. DOI: 10.3389/fnmol.2022.947513Tisato V., Silva J.A., Longo G., Gallo I., Singh A.V., Milani D. et al. Genetics and Epigenetics of One-Carbon Metabolism Pathway in Autism Spectrum Disorder: A Sex-Specific Brain Epigenome? Genes (Basel). 2021 May 20;12(5):782. DOI: 10.3390/genes12050782Tisato V., Silva J.A., Longo G., Gallo I., Singh A.V., Milani D. et al. Genetics and Epigenetics of One-Carbon Metabolism Pathway in Autism Spectrum Disorder: A Sex-Specific Brain Epigenome? Genes (Basel). 2021 May 20;12(5):782. DOI: 10.3390/genes12050782James S.J., Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O. et al. Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism. Am J Clin Nutr. 2009 Jan;89(1):425–30. DOI: 10.3945/ajcn.2008.26615James S.J., Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O. et al. Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism. Am J Clin Nutr. 2009 Jan;89(1):425–30. DOI: 10.3945/ajcn.2008.26615Wang T., He W., Chen Y., Gou Y., Ma Y., Du X. et al. Differential One-Carbon Metabolites among Children with Autism Spectrum Disorder: A Case-Control Study. J Nutr. 2024; 154(11): 3346–3352. DOI: 10.1016/j.tjnut.2024.09.004Wang T., He W., Chen Y., Gou Y., Ma Y., Du X. et al. Differential One-Carbon Metabolites among Children with Autism Spectrum Disorder: A Case-Control Study. J Nutr. 2024; 154(11): 3346–3352. DOI: 10.1016/j.tjnut.2024.09.004Kałużna-Czaplińska J., Żurawicz E., Michalska M., Rynkowski J. A focus on homocysteine in autism. Acta Biochim Pol. 2013; 60(2): 137–42Kałużna-Czaplińska J., Żurawicz E., Michalska M., Rynkowski J. A focus on homocysteine in autism. Acta Biochim Pol. 2013; 60(2): 137–42Struys E.A., Jansen E.E., de Meer K., Jakobs C. Determination of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine in plasma and cerebrospinal fluid by stable-isotope dilution tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2000; 46(10): 1650–6Struys E.A., Jansen E.E., de Meer K., Jakobs C. Determination of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine in plasma and cerebrospinal fluid by stable-isotope dilution tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2000; 46(10): 1650–6Zhang, Y., Kang, A., Deng, H., Shi L., Su S., Yu L. et al. Simultaneous determination of sulfur compounds from the sulfur pathway in rat plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry: application to the study of the effect of Shao Fu Zhu Yu decoction. Anal Bioanal Chem 410, 3743–3755 (2018). DOI: 10.1007/s00216-018-1038-2Zhang, Y., Kang, A., Deng, H., Shi L., Su S., Yu L. et al. Simultaneous determination of sulfur compounds from the sulfur pathway in rat plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry: application to the study of the effect of Shao Fu Zhu Yu decoction. Anal Bioanal Chem 410, 3743–3755 (2018). DOI: 10.1007/s00216-018-1038-2Klepacki J., Klawitter J., Votavova H. et al. Quantification of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine in human plasma by LC-MS/MS. Clin. Chim. Acta. 2013; 424: 9–16Klepacki J., Klawitter J., Votavova H. et al. Quantification of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine in human plasma by LC-MS/MS. Clin. Chim. Acta. 2013; 424: 9–16Castro R., Struys E.A., Jansen E.E., Blom H.J., de Almeida I.T., Jakobs C. Quantification of plasma S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine as their fluorescent 1,N(6)-etheno derivatives: an adaptation of previously described methodology. J Pharm Biomed Anal. 2002 Jul 31;29(5):963–8. DOI: 10.1016/s0731-7085(02)00121-8Castro R., Struys E.A., Jansen E.E., Blom H.J., de Almeida I.T., Jakobs C. Quantification of plasma S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine as their fluorescent 1,N(6)-etheno derivatives: an adaptation of previously described methodology. J Pharm Biomed Anal. 2002 Jul 31;29(5):963–8. DOI: 10.1016/s0731-7085(02)00121-8N. Blau, M. Duran, K.M. Gibson, C. Dionisi-Vici (eds.). Laboratory Guide to the Methods in Biochemical Genetics. 2nd ed. Berlin: Springer, 2022.N. Blau, M. Duran, K.M. Gibson, C. Dionisi-Vici (eds.). Laboratory Guide to the Methods in Biochemical Genetics. 2nd ed. Berlin: Springer, 2022.Obeid R., Herrmann W. The emerging role of unmetabolized folic acid in human diseases: myth or reality? Curr Drug Metab. 2012;13(8):1184–95. DOI: 10.2174/138920012802850137Obeid R., Herrmann W. The emerging role of unmetabolized folic acid in human diseases: myth or reality? Curr Drug Metab. 2012;13(8):1184–95. DOI: 10.2174/138920012802850137Frye R.E., Rossignol D.A. Mitochondrial dysfunction can connect the diverse medical symptoms associated with autism spectrum disorders. Pediatr Res. 2011;69(5):41R-7R. DOI: 10.1203/PDR.0b013e318212f16bFrye R.E., Rossignol D.A. Mitochondrial dysfunction can connect the diverse medical symptoms associated with autism spectrum disorders. Pediatr Res. 2011;69(5):41R-7R. DOI: 10.1203/PDR.0b013e318212f16bUsui N., Kobayashi H., Shimada S. Neuroinflammation and Oxidative Stress in the Pathogenesis of Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2023 Mar 13;24(6):5487. DOI: 10.3390/ijms24065487Usui N., Kobayashi H., Shimada S. Neuroinflammation and Oxidative Stress in the Pathogenesis of Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2023 Mar 13;24(6):5487. DOI: 10.3390/ijms24065487Mostafa G.A., Al-Ayadhi L.Y. The possible link between the elevated serum levels of neurokinin A and anti-ribosomal P protein antibodies in children with autism. 2012;42(4): 614–622.Mostafa G.A., Al-Ayadhi L.Y. The possible link between the elevated serum levels of neurokinin A and anti-ribosomal P protein antibodies in children with autism. 2012;42(4): 614–622.Rossignol D.A., Frye R.E. Evidence linking oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and inflammation in the brain of individuals with autism. Front Physiol. 2014;5:150. DOI: 10.3389/fphys.2014.00150Rossignol D.A., Frye R.E. Evidence linking oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and inflammation in the brain of individuals with autism. Front Physiol. 2014;5:150. DOI: 10.3389/fphys.2014.00150Guo B.Q., Li H.B., Ding S.B. Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder: An updated systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2020; 291: 113283. DOI: 10.1016/j.psychres.2020.113283Guo B.Q., Li H.B., Ding S.B. Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder: An updated systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2020; 291: 113283. DOI: 10.1016/j.psychres.2020.113283Przybycien-Gaweda P.M., Lee T.S., Lim W.S., Chong M.S., Yap P., Cheong C.Y. et al. One-Carbon Metabolism Biomarkers and Risks of Incident Neurocognitive Disorder among Cognitively Normal Older Adults. Nutrients. 2022; 14(17): 3535. DOI: 10.3390/nu14173535Przybycien-Gaweda P.M., Lee T.S., Lim W.S., Chong M.S., Yap P., Cheong C.Y. et al. One-Carbon Metabolism Biomarkers and Risks of Incident Neurocognitive Disorder among Cognitively Normal Older Adults. Nutrients. 2022; 14(17): 3535. DOI: 10.3390/nu14173535Юрьева Э.А., Новикова Н.Н., Длин В.В., Воздвиженская Е.С. Молекулярный стресс и хронические нарушения обмена веществ. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65(5): 12–22. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-5-12-22Yurieva E.A., Novikova N.N., Dlin V.V., Vozdvizhenskaya E.S. Molecular stress and chronic metabolic disorders. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2020;65(5):12–22. (in Russ.). DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-5-12-22Панова М.С., Панченко А.С., Зиганшин А.М., Мудров В.А. Нейроспецифические маркеры поражения головного мозга у детей раннего возраста. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022;67(5):55–61. DOI: 10.21508/1027-4065-2022-67-5-55-61Panova M.S., Panchenko A.S., Ziganshin A.M., Mudrov V.A. Neurospecific markers of brain damage in infants. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2022; 67(5): 55–61. (in Russ.). DOI: 10.21508/1027-4065-2022-67-5-55-61

The authors declare that there are no conflicts of interest present.