perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2026-71-2-89-97perinatology-2383Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESКлинический полиморфизм гетерогенных типов синдрома Лойса–Дитца у детейClinical polymorphism of heterogeneous types of Loeys–Dietz syndrome in childrenhttps://orcid.org/0000-0002-4026-3791СемячкинаА. Н.SemyachkinaA. N.

Семячкина Алла Николаевна — д.м.н., гл.н.с. отдела клинической генетики

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом2 

125412, Moscow 

asemyachkina@pedklin.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7146-7220НиколаеваЕ. А.NikolaevaE. A.

Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., гл.н.с. отдела клинической генетики; профессор кафедры инновационной педиатрии и детской хирургии 

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом2 

125412, Moscow 

117997, Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-7291-5459БоченковС. В.BochenkovS. V.

Боченков Сергей Владимирович — зав. педиатрическим отделением врожденных и наследственных заболеваний 

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом2 

125412, Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-4628-5086ГрицевскаяД. Ю.GritsevskayaD. Yu.

Грицевская Дарья Юрьевна — врач–детский кардиолог

630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, дом 15 

630055, Novosibirsk 

https://orcid.org/0000-0003-4816-9369ЗабродинаА. Р.ZabrodinaA. R.

Забродина Анна Романовна — врач педиатрического отделения врожденных и наследственных заболеваний 

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом2 

125412, Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-4024-5171ДанцевИ. С.DantsevI. S.

Данцев Илья Сергеевич — врач педиатрического отделения врожденных и наследственных заболеваний, зав. лабораторией клинической геномики и биоинформатики

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом2 

125412, Moscow 

https://orcid.org/0000-0003-0198-2053КурамагомедоваР. Г.KuramagomedovaR. G.

Курамагомедова Рабият Газимагомедовна — врач педиатрического отделения врожденных и наследственных заболеваний

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом2 

125412, Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-1105-9679ДживанширянГ. В.DzhivanshiryanG. V.

Дживанширян Гоар Владимировна — врач педиатрического отделения врожденных и наследственных заболеваний; ассистент кафедры инновационной педиатрии и детской хирургии

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом 2 

125412, Moscow 

117997, Moscow 

https://orcid.org/0009-0004-2691-9821ИвановаА. А.IvanovaA. A.

Иванова Арина Александровна — врач–ординатор кафедры инновационной педиатрии и детской хирургии

117997, г. Москва., ул. Островитянова, дом 1 

117997, Moscow 

https://orcid.org/0000-0001-8491-0228ВоиноваВ. Ю.VoinovaV. Yu.

Воинова Виктория Юрьевна — д.м.н., зав. отделом клинической генетики; зав. кафедрой общей и медицинской генетики

125412, г. Москва, ул. Талдомская, дом 2 

125412, Moscow 

117997, Moscow 

ОСП Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России ; Институт непрерывного образования и профессионального развития ФГАОУ ВО РНИМУ имени Н.И. ПироговаРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University ; Institute of Continuing Education and Professional Development Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр им. академика Е.Н. Мешалкина» Минздрава РоссииРоссияE.N. Meshalkin Scientific Medical Research CenterRussian FederationИнститут непрерывного образования и профессионального развития ФГАОУ ВО РНИМУ имени Н.И. ПироговаРоссияInstitute of Continuing Education and Professional Development Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationОСП Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России ; Институт биомедицины ФГАОУ ВО РНИМУ имени Н.И. ПироговаРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University ; Institute of biomedicine Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2026250420267128997Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20262026Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/2383

Синдром Лойса–Дитца — моногенное заболевание соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования. Гены TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, TGFB3, SMAD2 и SMAD3, ассоциированные с шестью типами синдрома, кодируют компоненты сигнального пути трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Патогенез синдрома связан с нарушением передачи сигнала в этом сигнальном пути, что приводит к нарушению структуры и функции элементов соединительной ткани многих органов и систем: сердечно-сосудистой, дыхательной, опорно-двигательного аппарата, ЦНС, органа зрения.

Представлен анализ историй болезни 7 детей с типами 1 и 2 синдрома Лойса–Дитца, подтвержденного молекулярно-генетически (мутации генов TGFBR1 и TGFBR2). Все 7 пробандов имели нарушения сердечно-сосудистой системы, опорнодвигательного аппарата, аллергические проявления. Обращено внимание, что у всех пациентов были выявлены нарушения мочевыделительной системы. Подробно приведены клинические данные ребенка, унаследовавшего заболевание от больной матери. Проведен дифференциальный диагноз с другими фенотипически сходными моногенными заболеваниями соединительной ткани. Подчеркнуто, что медицинское наблюдение за больными с синдромом Лойса–Дитца необходимо осуществлять с участием клинического генетика, хирургов-кардиологов и ортопедов, нефролога, аллерголога, окулиста. Недостаточная эффективность медикаментозных и кардиохирургических методов указывает на важность разработки патогенетической терапии этого тяжелого заболевания.

Loeys-Dietz syndrome is a monogenic connective tissue disease with an autosomal dominant inheritance pattern. The TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, TGFB3, SMAD2, and SMAD3 genes, which are associated with six types of the syndrome, encode components of the transforming growth factor β (TGFβ) signaling pathway. The pathogenesis of the syndrome is associated with impaired signal transmission in this signaling pathway, which leads to impaired structure and function of the connective tissue elements in many organs and systems, including the cardiovascular, respiratory, musculoskeletal, central nervous, and visual systems.

The article presents an analysis of the medical histories of 7 children with types 1 and 2 of Loeys-Dietz syndrome, which was confirmed by molecular genetics (mutations in the TGFBR1 and TGFBR2 genes). All 7 probands had cardiovascular and musculoskeletal disorders, as well as allergic manifestations. It was noted that all patients had abnormalities in their urinary system. The clinical data of a child who inherited the disease from an ill mother are provided in detail.

A differential diagnosis was performed with other phenotypically similar monogenic connective tissue diseases. It is emphasized that medical supervision of patients with Loeys-Dietz syndrome should be carried out with the participation of a clinical geneticist, cardiac and orthopedic surgeons, a nephrologist, an allergist, and an ophthalmologist. The insufficient effectiveness of medical and cardiac surgical methods highlights the importance of developing a pathogenetic therapy for this severe disease.

детисиндром Лойса–Дитцагены TGFBR1TGFBR2childrenLoeys–Dietz syndromeTGFBR1 geneTGFBR2 geneReferencesMeester J.A.N., Verstraeten A., Schepers D., Alaerts M., Van Laer L., Loeys B.L. Differences in manifestations of Marfan syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, and Loeys–Dietz syndrome. Ann Cardiothorac Surg 2017; 6(6): 582–594. DOI: 10.21037/acs.2017.11.03Meester J.A.N., Verstraeten A., Schepers D., Alaerts M., Van Laer L., Loeys B.L. Differences in manifestations of Marfan syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, and Loeys–Dietz syndrome. Ann Cardiothorac Surg 2017; 6(6): 582–594. DOI: 10.21037/acs.2017.11.03Loeys B.L., Chen J., Neptune E.R., Judge D.P., Podowski M., Holm T., Meyers J., Leitch C.C., Katsanis N., Sharifi N., Xu F.L., Myers L.A., Spevak P.J., Cameron D.E., De Backer J., Hellemans J., Chen Y., Davis E.C., Webb C.L., Kress W., Coucke P., Rifkin D.B., De Paepe A.M., Dietz H.C. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2005; 37(3): 275–281. DOI: 10.1038/ng1511Loeys B.L., Chen J., Neptune E.R., Judge D.P., Podowski M., Holm T., Meyers J., Leitch C.C., Katsanis N., Sharifi N., Xu F.L., Myers L.A., Spevak P.J., Cameron D.E., De Backer J., Hellemans J., Chen Y., Davis E.C., Webb C.L., Kress W., Coucke P., Rifkin D.B., De Paepe A.M., Dietz H.C. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2005; 37(3): 275–281. DOI: 10.1038/ng1511Loeys B.L., Schwarze U., Holm, T., Callewaert B.L., Thomas G.H., Pannu H., De Backer J.F., Oswald G.L., Symoens S., Manouvrier S., Roberts A.E., Faravelli F., Greco M.A., Pyeritz R.E., Milewicz D.M., Coucke P.J., Cameron D.E., Braverman A.C., Byers P.H., De Paepe A.M., Dietz H.C. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006; 355(8): 788–898. DOI: 10.1056/NEJMoa055695Loeys B.L., Schwarze U., Holm, T., Callewaert B.L., Thomas G.H., Pannu H., De Backer J.F., Oswald G.L., Symoens S., Manouvrier S., Roberts A.E., Faravelli F., Greco M.A., Pyeritz R.E., Milewicz D.M., Coucke P.J., Cameron D.E., Braverman A.C., Byers P.H., De Paepe A.M., Dietz H.C. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006; 355(8): 788–898. DOI: 10.1056/NEJMoa055695Schepers D., Tortora G., Morisaki H., MacCarrick G., Lindsay M., Liang D., Mehta S.G., Hague J., Verhagen J., van de Laar I., Wessels M., Detisch Y. et al. A mutation update on the LDS-associated genes GFB2/3 and SMAD2/3. Hum. Mutat 2018; 39(5): 621–634. DOI: 10.1002/humu.23407Schepers D., Tortora G., Morisaki H., MacCarrick G., Lindsay M., Liang D., Mehta S.G., Hague J., Verhagen J., van de Laar I., Wessels M., Detisch Y. et al. A mutation update on the LDS-associated genes GFB2/3 and SMAD2/3. Hum. Mutat 2018; 39(5): 621–634. DOI: 10.1002/humu.23407Camerota L., Ritelli M., Wischmeijer A., Majore S., Cinquina V., Fortugno P., Monetta R., Gigante L., Sangiuolo F.C., Novelli G., Colombi M., Brancati F. Genotypic Categorization of Loeys–Dietz Syndrome Based on 24 Novel Families and Literature Data. Genes (Basel) 2019; 10(10):764. DOI: 10.3390/genes10100764Camerota L., Ritelli M., Wischmeijer A., Majore S., Cinquina V., Fortugno P., Monetta R., Gigante L., Sangiuolo F.C., Novelli G., Colombi M., Brancati F. Genotypic Categorization of Loeys–Dietz Syndrome Based on 24 Novel Families and Literature Data. Genes (Basel) 2019; 10(10):764. DOI: 10.3390/genes10100764Gouda P., Kay R., Habib M., Aziz A., Aziza E., Welsh R. Clinical features and complications of Loeys–Dietz syndrome: A systematic review. Int J Cardiol 2022; 1:362:158–167. DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.05.065Gouda P., Kay R., Habib M., Aziz A., Aziza E., Welsh R. Clinical features and complications of Loeys–Dietz syndrome: A systematic review. Int J Cardiol 2022; 1:362:158–167. DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.05.065Micha D., Guo D.C., Hilhorst-Hofstee Y., van Kooten F., Atmaja D., Overwater E., Cayami F.K., Regalado E.S., van Uffelen R., Venselaar H., Faradz S.M., Vriend G., Weiss M.M., Sistermans E.A., Maugeri A., Milewicz D.M., Pals G., van Dijk F.S. SMAD2 Mutations Are Associated with Arterial Aneurysms and Dissections. Hum Mutat 2015; 36(12): 1145– 9. DOI: 10.1002/humu.22854Micha D., Guo D.C., Hilhorst-Hofstee Y., van Kooten F., Atmaja D., Overwater E., Cayami F.K., Regalado E.S., van Uffelen R., Venselaar H., Faradz S.M., Vriend G., Weiss M.M., Sistermans E.A., Maugeri A., Milewicz D.M., Pals G., van Dijk F.S. SMAD2 Mutations Are Associated with Arterial Aneurysms and Dissections. Hum Mutat 2015; 36(12): 1145– 9. DOI: 10.1002/humu.22854Derynck R., Akhurst R.J. Differentiation plasticity regulated by TGF-beta family proteins in development and disease. Nature Cell Biology 2007; 9(9), 1000–1004. DOI: 10.1038/ncb434Derynck R., Akhurst R.J. Differentiation plasticity regulated by TGF-beta family proteins in development and disease. Nature Cell Biology 2007; 9(9), 1000–1004. DOI: 10.1038/ncb434Loeys B.L., Dietz H.C. Loeys–Dietz Syndrome. In: GeneReviews. University of Washington; Seattle, WA, USA: 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1133/Loeys B.L., Dietz H.C. Loeys–Dietz Syndrome. In: GeneReviews. University of Washington; Seattle, WA, USA: 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1133/Collins R.T., Flor J.M., Tang X., Bange J.M., Zarate Y.A. Parental-reported neurodevelopmental issues in Loeys–Dietz syndrome. Res Dev Disabil 2018; 83:153–159. DOI: 10.1016/j.ridd.2018.08.003Collins R.T., Flor J.M., Tang X., Bange J.M., Zarate Y.A. Parental-reported neurodevelopmental issues in Loeys–Dietz syndrome. Res Dev Disabil 2018; 83:153–159. DOI: 10.1016/j.ridd.2018.08.003Николаева Е.А., Семячкина А.Н., Грицевская Д.Ю., Путинцев А.Н., Никольский Д.А., Куфтина Л.А., Воинова В.Ю. Анализ вариабельности клинических проявлений у детей с синдромом Марфана. Росс вестн перинатол и педиатр 2023; 68(3): 27–31. DOI: 10.21508/1027-4065-2023-68-3-27-31Nikolaeva E.A., Semyachkina A.N., Gritsevskaya D.Yu., Putintsev A.N., Nikolsky D.A., Kuftina L.A., Voinova V.Yu. Analysis of the disease manifestations variability in children with Marfan syndrome. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2023; 68(3):27–31 (in Russ.). DOI: 10.21508/1027-4065-2023-68-3-27-31Семячкина А.Н., Близнец Е.А., Воинова В.Ю., Боченков С.В., Харабадзе М.Н., Николаева Е.А., Поляков А.В. Синдром Билса (врожденная контрактурная арахнодактилия) у детей: клиническая симптоматика, диагностика, лечение и профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2016; 61(5): 47–51. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-47-51Semyachkina A.N., Bliznets E.A., Voinova V.Yu., Bochenkov S.V., Kharabadze M.N., Nikolaeva E.A., Polyakov A.V. Beals syndrome (congenital contracture arachnodactyly) in children: clinical symptoms, diagnosis, treatment and prevention. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2016; 61(5): 47–51 (in Russ.). DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-47-51Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Данцев И.С., Меликян Л.П., Павлова М.С. Сосудистый тип синдрома Элерса–Данло — редкое моногенное заболевание соединительной ткани. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2020; 65(6): 84–90. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-84-90Semyachkina A.N., Nikolaeva E.A., Dancev I.S., Melikyan L.P., Pavlova M.S. Vascular Ehlers-Danlos syndrome — a rare monogenic connective tissue disease. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2020; 65(6): 84–90 (in Russ.). DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-84-90Николаева Е.А., Семячкина А.Н., Курамагомедова Р.Г., Грознова О.С. Кифосколиотический тип 1 синдрома Элерса–Данло, обусловленный мутациями гена PLOD1: анализ собственных наблюдений. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2024; 69(1): 45–51. DOI: 10.21508/1027-4065-2024-69-1-45-51Nikolaeva E.A., Semyachkina A.N., Kuramagomedova R.G., Groznova O.S. Type 1 kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome caused by mutations of the PLOD1 gene: analysis of own observations. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2024; 69(1): 45–51 (in Russ.). DOI: 10.21508/1027-4065-2024-69-1-45-51Врожденные и наследственные заболевания. Под ред. П.В. Новикова. В кн.: Руководство по педиатрии. Под ред. А.А. Баранова, Б.С. Каганова, Р.Р. Шиляева. М.: Издательский дом «Династия», 2007; 544.Congenital and hereditary diseases. P.V. Novikov (eds). Handbook of Pediatrics. A.A. Baranov, B.S. Kaganov, R.R. Shilyaev (eds). Moscow: Izdatel’skij dom «Dinastiya», 2007; 544 (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.