perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62perinatology-551Research ArticleНАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИHEREDITARY DISEASESКлиническое наблюдение пациента с синдромом истощения митохондриальной ДНКClinical case of Mitochondrial DNA Depletionhttps://orcid.org/0000-0003-0822-751XДегтяреваА. В.DegtyarevaA. V.

д.м.н., зав. по клинической работе отдела неонатологии и педиатрии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, проф. кафедры неонатологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова

117997 Москва, ул. академика Опарина, д. 4

СтепановаЕ. В.StepanovaE. V.

ординатор Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова

117997 Москва, ул. академика Опарина, д. 4

ИткисЮ. С.ItkisYu. S.

научный сотрудник Медико-генетического научного центра

115478 Москва, ул. Москворечье, д.1

ДорофееваЕ. И.DorofeevaE. I.

к.м.н., зав. по клинической работе отделения хирургии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова

117997 Москва, ул. академика Опарина, д. 4

НароганМ. В.NaroganM. V.

д.м.н., вед. научн. сотр. отделения патологии новорожденных и недоношенных детей отдела неонатологии и педиатрии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, проф. кафедры неонатологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова

117997 Москва, ул. академика Опарина, д. 4

УшаковаЛ. В.UshakovaL. V.

к.м.н., врач-невролог научно-консультативного педиатрического отделения отдела неонатологии и педиатрии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова

117997 Москва, ул. академика Опарина, д. 4

ПучковаА. А.PuchkovaA. A.

к.м.н., зав. по клинической работе научно-консультативного педиатрического отделения отдела неонатологии и педиатрии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова

117997 Москва, ул. академика Опарина, д. 4

БыченкоВ. Г.BychenkoV. G.

к.м.н., зав. отделением лучевой диагностики Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова

117997 Москва, ул. академика Опарина, д. 4

ЦыганковаП. Г.TsygankovaP. G.КрыловаТ. Д.KrylovaT. D.

врач-лабораторный генетик Медико-генетического научного центра

115478 Москва, ул. Москворечье, д.1

БычковИ. О.BychkovI. O.

аспирант Медико-генетического научного центра

115478 Москва, ул. Москворечье, д.1

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава РФ ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава РФРоссия«Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology» Ministry of Healthcare of the Russian Federation First Moscow state medical University I.M. Sechenov of Ministry of HealthcareRussian FederationФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава РФРоссия«Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology» Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияFSBI «Research Center for Medical Genetics»Russian Federation2017101120176255562Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20172017Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/551

Представлено клиническое наблюдение ребенка с ранней неонатальной манифестацией редкого наследственного заболевания – синдрома истощения митохондриальной ДНК (мтДНК) 13-го типа, подтвержденного лабораторно в России. Мутации в гене FBXL4 являются причиной нарушения репликации мтДНК и снижения активности комплексов дыхательной цепи митохондрий, следствием чего служит нарушение функционального состояния различных органов и систем, в первую очередь мышечной системы и головного мозга. Антенатально у ребенка был диагностирован гидронефроз справа, субэпендимальныекисты головного мозга, частичная кишечная непроходимость на фоне многоводия. Состояние резко ухудшилось к концу первых суток жизни. Отмечался клинический симптомокомплекс сепсиса, выраженный синдром угнетения, мышечной гипотонии, декомпенсированный метаболический лактат-ацидоз, повышение концентрации митохондриальных маркеров в плазме крови и моче, а также изменения в области базальных ганглиев головного мозга. Дифференциальный диагноз проводился с наследственными заболеваниями, протекающими по типу «сепсисподобного» симптомокомплекса с лактат-ацидозом: группа нарушений обмена аминокислот, органических кислот, дефектов β-окисления жирных кислот, болезни дыхательной цепи митохондрий, гликогеновая болезнь. Синдром истощения мтДНК 13-го типа имеет неблагоприятный прогноз, однако точная диагностика имеет исключительно важное значение для медико-генетического консультирования и позволяет предотвратить повторное рождение больного ребенка в семье.

The article reports clinical case of early neonatal manifestation of a rare genetic disease – mitochondrial DNA depletion syndrome, confirmed in laboratory in Russia. Mutations of FBXL4, which encodes an orphan mitochondrial F-box protein, involved in the maintenance of mitochondrial DNA (mtDNA), ultimately leading to disruption of mtDNA replication and decreased activity of mitochondrial respiratory chain complexes. It’s a reason of abnormalities in clinically affected tissues, most of all the muscular system and the brain. In our case hydronephrosis on the right, subependimal cysts of the brain, partial intestinal obstruction accompanied by polyhydramnios were diagnosed antenatal. Baby’s condition at birth was satisfactory and worsened dramatically towards the end of the first day of life. Clinical presentation includes sepsis-like symptom complex, neonatal depression, muscular hypotonia, persistent decompensated lactic acidosis, increase in the concentration of mitochondrial markers in blood plasma and urine, and changes in the basal ganglia of the brain. Imaging of the brain by magnetic resonance imaging (MRI) demonstrated global volume loss particularly the subcortical and periventricular white matter with significant abnormal signal in bilateral basal ganglia and brainstem with associated delayed myelination. Differential diagnosis was carried out with hereditary diseases that occur as a «sepsis-like» symptom complex, accompanied by lactic acidosis: a group of metabolic disorders of amino acids, organic acids, β-oxidation defects of fatty acids, respiratory mitochondrial chain disorders and glycogen storage disease. The diagnosis was confirmed after sequencing analysis of 62 mytochondrial genes by NGS (Next Generation Sequencing). Reported disease has an unfavorable prognosis, however, accurate diagnosis is very important for genetic counseling and helps prevent the re-birth of a sick child in the family.

новорожденные детимитохондриальное заболеваниесиндром истощения мтДНК 13-го типаэнцефаломиопатиялактат-ацидознеонатальная манифестацияген FBXL4newbornsmitochondrial disorder13 type mtDNA depletion syndromeencephalomyopathylactic acidosisneonatal manifestationFBXL4 geneReferencesWallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 1999; 283: 1482–1488.Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 1999; 283: 1482–1488.Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: 1–42. DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: 1–42. DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3Maypek E. Inborn Errors of Metabolism – Early Detection, Key Symptoms and Therapeutic Options. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.Maypek E. Inborn Errors of Metabolism – Early Detection, Key Symptoms and Therapeutic Options. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. The epidemiology of mitochondrial disorders–past, present and future. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115–120.Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. The epidemiology of mitochondrial disorders–past, present and future. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115–120.Honzik T., Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina Р. et al. Neonatal onset of mitochondrial disorders in 129 patients: clinical and laboratory characteristics and a new approach to diagnosis. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 749–759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3Honzik T., Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina Р. et al. Neonatal onset of mitochondrial disorders in 129 patients: clinical and laboratory characteristics and a new approach to diagnosis. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 749–759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Mitochondrial oxidative phosphorylation disorders presenting in neonates: clinical manifestations and enzymatic and molecular diagnoses. Pediatrics 2015; 122: 1003–1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Mitochondrial oxidative phosphorylation disorders presenting in neonates: clinical manifestations and enzymatic and molecular diagnoses. Pediatrics 2015; 122: 1003–1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Disorders of mitochondrial function. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 471–482. DOI: 10.1097/MOP.0b013e328306ebb6Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Disorders of mitochondrial function. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 471–482. DOI: 10.1097/MOP.0b013e328306ebb6Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W., Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et al. Polyhydramnios and cerebellar atrophy: a prenatal presentation of mitochondrial encephalomyopathy caused by mutations in the FBXL4 gene. Clin Case Rep 2016; 4 (4): 425–428. DOI: 10.1002/ccr3.511Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W., Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et al. Polyhydramnios and cerebellar atrophy: a prenatal presentation of mitochondrial encephalomyopathy caused by mutations in the FBXL4 gene. Clin Case Rep 2016; 4 (4): 425–428. DOI: 10.1002/ccr3.511Koene S., Smeitink J. Mitochondrial medicine. A clinical guideline. First edition. Netherlands. Khondrion, Nijmegen, 2011; 135.Koene S., Smeitink J. Mitochondrial medicine. A clinical guideline. First edition. Netherlands. Khondrion, Nijmegen, 2011; 135.Крылова Т.Д., Прошлякова Т.Ю., Байдакова Г.В., Иткис Ю.С., Куркина М.В., Захарова Е.Ю. Биомаркеры в диагностике и мониторинге лечения болезней клеточных органелл. Медицинская генетика 2016; 15 (7): 3–10. [Krylova T.D., Proshlyakova T.Yu., Baydakova G.V., Itkis Yu.S., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. Biomarkers in diagnosis and treatment monitoring for the cell organelles diseases. Meditsinskaya genetika 2016; 15 (7): 3–10. (in Russ)]Крылова Т.Д., Прошлякова Т.Ю., Байдакова Г.В., Иткис Ю.С., Куркина М.В., Захарова Е.Ю. Биомаркеры в диагностике и мониторинге лечения болезней клеточных органелл. Медицинская генетика 2016; 15 (7): 3–10. [Krylova T.D., Proshlyakova T.Yu., Baydakova G.V., Itkis Yu.S., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. Biomarkers in diagnosis and treatment monitoring for the cell organelles diseases. Meditsinskaya genetika 2016; 15 (7): 3–10. (in Russ)]Liang C., Ahmad K., Sue C.M. The broadening spectrum of mitochondrial disease: Shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta 2014; 1840 (4): 1360–1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040Liang C., Ahmad K., Sue C.M. The broadening spectrum of mitochondrial disease: Shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta 2014; 1840 (4): 1360–1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Needham M. Fibroblast growth factor 21 is a sensitive biomarker of mitochondrial disease. Neurology. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819–1826. DOI: 10.1212/01.wnl.0000436068.43384.efDavis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Needham M. Fibroblast growth factor 21 is a sensitive biomarker of mitochondrial disease. Neurology. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819–1826. DOI: 10.1212/01.wnl.0000436068.43384.efPagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B., Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology. Cell 2008; 134 (1): 112–123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B., Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology. Cell 2008; 134 (1): 112–123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016Даниленко Н.Г., Цыганкова П.Г., Сивицкая Л.Н., Левданский О.Д., Давыденко О.Г. Синдромы митохондриальной деплеции в неврологической практике: клинические особенности и ДНК-диагностика. Неврология и нейрохирургия (Восточная Европа) 2013; 19 (3): 97–111. [Danilenko N.G., Tsigankova P.G., Sivickaya L.N., Levdansky O.D., Davidenko O.G. Syndromes of mitochondrial deplation in neurological practice: clinical features and DNA diagnostics. Nevrologiya i nejrokhirurgiya ( Eastern Europe) 2013; 19 (3): 97–111. (in Russ)]Даниленко Н.Г., Цыганкова П.Г., Сивицкая Л.Н., Левданский О.Д., Давыденко О.Г. Синдромы митохондриальной деплеции в неврологической практике: клинические особенности и ДНК-диагностика. Неврология и нейрохирургия (Восточная Европа) 2013; 19 (3): 97–111. [Danilenko N.G., Tsigankova P.G., Sivickaya L.N., Levdansky O.D., Davidenko O.G. Syndromes of mitochondrial deplation in neurological practice: clinical features and DNA diagnostics. Nevrologiya i nejrokhirurgiya ( Eastern Europe) 2013; 19 (3): 97–111. (in Russ)]El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta 2017; 1863 (6): 1539–1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta 2017; 1863 (6): 1539–1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017Дегтярева А.В., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Чеглецова Е.В., Готье С.В., Цырюльникова О.М. Недостаточность митохондриальной деоксигуанозинкиназы. Вестник Российского государственного медицинского университета 2009; 1: 27–30. [Degtyareva A.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Chegletsova E.V., Gotye S.V., Tsyrulnikova O.M. Mitochondrial deoxyguanosine kinase deficiency. Vestnik Rossijskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta 2009; 1: 27–30. (in Russ)]Дегтярева А.В., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Чеглецова Е.В., Готье С.В., Цырюльникова О.М. Недостаточность митохондриальной деоксигуанозинкиназы. Вестник Российского государственного медицинского университета 2009; 1: 27–30. [Degtyareva A.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Chegletsova E.V., Gotye S.V., Tsyrulnikova O.M. Mitochondrial deoxyguanosine kinase deficiency. Vestnik Rossijskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta 2009; 1: 27–30. (in Russ)]Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Абрукова А.В. Клинический полиморфизм митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных мутациями гена полимеразы гамма. Рос вестн пед и перинатол 2012; 57: 4(2): 54–61. [Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V., Politova E.A. Clinical polymorphism of mitochondrial encephalomyopathies caused by polymerase gamma gene mutations. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2012; 57: 4(2): 54–61. (in Russ)]Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Абрукова А.В. Клинический полиморфизм митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных мутациями гена полимеразы гамма. Рос вестн пед и перинатол 2012; 57: 4(2): 54–61. [Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V., Politova E.A. Clinical polymorphism of mitochondrial encephalomyopathies caused by polymerase gamma gene mutations. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2012; 57: 4(2): 54–61. (in Russ)]Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. et al. Mutations in FBXL4 cause mitochondrial encephalopathy and a disorder of mitochondrial DNA maintenance. Am J Hum Genet 2013; 93: 471–481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. et al. Mutations in FBXL4 cause mitochondrial encephalopathy and a disorder of mitochondrial DNA maintenance. Am J Hum Genet 2013; 93: 471–481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseldin H.E., Haack T.B. et al. Mutations in FBXL4, encoding a mitochondrial protein, cause early-onset mitochondrial encephalomyopathy. Am J Hum Genet 2013; 93: 482–495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseldin H.E., Haack T.B. et al. Mutations in FBXL4, encoding a mitochondrial protein, cause early-onset mitochondrial encephalomyopathy. Am J Hum Genet 2013; 93: 482–495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Clinical, morphological, biochemical, imaging and outcome parameters in 21 individuals with mitochondrial maintenance defect related to FBXL4 mutations. J Inherit Metab Dis 2015; 38 (5): 905–914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Clinical, morphological, biochemical, imaging and outcome parameters in 21 individuals with mitochondrial maintenance defect related to FBXL4 mutations. J Inherit Metab Dis 2015; 38 (5): 905–914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Redpath S. Detailed Biochemical and Bioenergetic Characterization of FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion. JIMD Reports 2016; 27: 1–9. DOI: 10.1007/8904_2015_491Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Redpath S. Detailed Biochemical and Bioenergetic Characterization of FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion. JIMD Reports 2016; 27: 1–9. DOI: 10.1007/8904_2015_491Barоy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y., Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et al. A novel mutation in FBXL4 in a Norwegian child with encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion syndrome 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342–346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005Barоy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y., Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et al. A novel mutation in FBXL4 in a Norwegian child with encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion syndrome 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342–346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. et al. A family of mammalian F-box proteins. Curr Biol 1999; 9: 1180–1182Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. et al. A family of mammalian F-box proteins. Curr Biol 1999; 9: 1180–1182Nirupam N., Nangia S., Kumar A., Saili A. An unusual case of hyperlactataemia in a neonate. Intern J STD & AIDS 2012; 24 (12): 986–988. DOI: 10.1177/0956462413487326Nirupam N., Nangia S., Kumar A., Saili A. An unusual case of hyperlactataemia in a neonate. Intern J STD & AIDS 2012; 24 (12): 986–988. DOI: 10.1177/0956462413487326Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Metabolic Profiling of Urinary Organic Acids by Single and Multicolumn Capillary Gas Chromatography. J Chromatogr Sci 1989; 27 (1): 23–29.Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Metabolic Profiling of Urinary Organic Acids by Single and Multicolumn Capillary Gas Chromatography. J Chromatogr Sci 1989; 27 (1): 23–29.Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Detection of a novel FH whole gene deletion in the propositus leading to subsequent prenatal diagnosis in a sibship with fumarase deficiency. Am J Med Genet Part A 2012; 158A: 155–158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Detection of a novel FH whole gene deletion in the propositus leading to subsequent prenatal diagnosis in a sibship with fumarase deficiency. Am J Med Genet Part A 2012; 158A: 155–158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: anomaly prevalence and sonographic detection. Obstet Gynecol 2002; 100: 134–139.Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: anomaly prevalence and sonographic detection. Obstet Gynecol 2002; 100: 134–139.Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et al. A case of congenital glycogen storage disease type IV with a novel GBE1 mutation. J Child Neurol 2008; 23: 349– 352. DOI: 10.1177/0883073807309248Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et al. A case of congenital glycogen storage disease type IV with a novel GBE1 mutation. J Child Neurol 2008; 23: 349– 352. DOI: 10.1177/0883073807309248Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodríguez M.A., Ramos F. et al. GDF-15 Is Elevated in Children with Mitochondrial Diseases and Is Induced by Mitochondrial Dysfunction. PLoS ONE 2016; 11 (2): e0148709.Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodríguez M.A., Ramos F. et al. GDF-15 Is Elevated in Children with Mitochondrial Diseases and Is Induced by Mitochondrial Dysfunction. PLoS ONE 2016; 11 (2): e0148709.Dimmock D.P., Lawlor M.W. Presentation and Diagnostic Evaluation of Mitochondrial Disease. Pediatr Clin North Am 2017; 64 (1): 161–171. DOI: 10.1016/j.pcl.2016.08.011.Dimmock D.P., Lawlor M.W. Presentation and Diagnostic Evaluation of Mitochondrial Disease. Pediatr Clin North Am 2017; 64 (1): 161–171. DOI: 10.1016/j.pcl.2016.08.011.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.