Цель

perinatology

Российский вестник перинатологии и педиатрии

Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)

1027-40652500-2228

Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”

10.21508/1027-4065-2017-62-5-93-100

perinatology-557

Research Article

ПЕРИНАТОЛОГИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

PERINATOLOGY AND NEONATOLOGY

Провоспалительный цитокиновый профиль у детей с неонатальным сепсисом

Proinflammatory cytokine profile in children with neonatal sepsis

https://orcid.org/0000-0002-9013-4402

Хаертынов

Х. С.

Khaertynov

Kh. S.

к.м.н., доц. кафедры детских инфекций Казанского государственного медицинского университета

420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49

https://orcid.org/0000-0003-1050-9081

Анохин

В. А.

Anokhin

V. A.

д.м.н., проф., зав. кафедрой детских Казанского государственного медицинского университета

420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49

https://orcid.org/0000-0002-9427-5739

Ризванов

А. А.

Rizvanov

A. A.

д.б.н., проф. кафедры генетики Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета

420021 Казань, ул. Парижской коммуны, д. 9

https://orcid.org/0000-0003-1537-3099

Мартынова

Е. В.

Martynova

E. V.

научн. сотр. Open Lab «Генные и клеточные технологии» Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета

420021 Казань, ул. Парижской коммуны, д. 9

https://orcid.org/0000-0002-1322-2601

Любин

С. А.

Lubin

S. A.

зав. отделением реанимации новорожденных городской детской больницы № 1

420034 Казань, ул. Декабристов, д. 125а

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияKazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation

ФГАОУВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» Министерства образования РФРоссияKazan (Volga region) Federal UniversityRussian Federation

ГАУЗ «Городская детская больница № 1»РоссияCity Children’s Hospital No.1Russian Federation

2017

11112017

62593100

2017

Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”

https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNotice

https://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/557

Цель

Цель. Оценка воспалительной активности крови новорожденных при различных формах бактериальных инфекционных заболеваний с определением диагностической значимости различных маркеров воспаления.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 50 новорожденных детей с различными формами инфекционных заболеваний: 31 новорожденный ребенок с неонатальным сепсисом (1-я группа) и 19 новорожденных с локализованными вариантами бактериальной инфекции. Выраженность воспалительной активности оценивалась по уровню С-реактивного белка, количеству лейкоцитов периферической крови, уровню цитокинов – фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкинов ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, интерферона-ɣ (ИФН-ɣ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ).

Результаты

Результаты. В группе детей с неонатальным сепсисом первые 2 дня заболевания протекают на фоне повышения концентрации в крови ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИФН-ɣ, показатели которых достоверно отличались (p<0,05) от таковых контрольной группы. Значимыми маркерами воспаления были высокие концентрации в крови С-реактивного белка (RR 3,7; ДИ 1,7–8,1), ИЛ-6 (RR 2,0; ДИ 1,4–3,0) и ИЛ-8 (RR 1,5; ДИ 1,1–2,2). В группе детей с локализованными формами бактериальной инфекции первые 2 дня заболевания сопровождались повышением концентрации в крови ФНО-α, ИЛ-6 и ИФН-ɣ (p<0,05). При этом степень повышения концентрации ИЛ-6 была менее выраженной, чем в 1-й группе (p=0,007), а медиана ИЛ-8 не отличалась от показателей контрольной группы (p=0,7).

Заключение

Заключение. Иммунный ответ при неонатальном сепсисе и локализованных формах бактериальной инфекции характеризуется повышением в крови уровня провоспалительных цитокинов. Надежными маркерами воспаления при сепсисе являются ИЛ-6, ИЛ-8 и С- реактивный белок, значения которых были достоверно высокими в группе детей с неонатальным сепсисом.

Research objective

Research objective. Evaluation of inflammatory activity of the blood of newborns with various forms of bacterial infectious diseases with the determination of the diagnostic significance of various inflammatory markers.

Materials and methods

Materials and methods. The study includes 50 newborns with various forms of infectious diseases: 31 newborns with neonatal sepsis (group 1) and 19 newborns with localized variants of bacterial infection. The severity of inflammatory activity was assessed by the level of C-reactive protein, the number of peripheral blood leukocytes, the level of cytokines-tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukins IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, interferon-ɣ (IFN-ɣ), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF).

Results

Results. In the group of children with neonatal sepsis, the first 2 days of the disease occur against the background of an increase in the concentration of TNF-α, IL-6, IL-8 and IFN-ɣ in the blood, the indices of which differed significantly (p <0.05) from the control group. Significant markers of inflammation were high concentrations in the blood of the C-reactive protein (RR-3.7, CI 1.7-8.1), IL-6 (RR-2.0, CI 1.4–3.0), and IL -8 (RR-1.5, CI 1.1–2.2). In the group of children with localized forms of bacterial infection, the first 2 days of the disease were accompanied by an increase in the concentration in the blood of TNF-α, IL-6 and IFN-ɣ (p <0.05). Moreover, the degree of increase of IL-6 was less pronounced than in the 1st group (p=0.007), and the median IL-8 did not differ from the control group (p=0,7).

Conclusion

Conclusion. The immune response for neonatal sepsis and localized forms of bacterial infection is characterized by an increase in the level of proinflammatory cytokines in the blood. Reliable markers of inflammation in sepsis are IL-6, IL-8 and C-reactive protein, the values of which were significantly high in the group of children with neonatal sepsis.

детинеонатальный сепсисвоспалениецитокины

childrenneonatal sepsisinflammationcytokines.

References1

Verma P., Berwal P.K., Nagaraj N., Swami S., Jivaji P., Narayan S. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern. Int J Contemp Pediatr 2015; 2: 176–180. DOI: 10.18203/2349-3291.ijcp20150523

Camacho-Gonzales A., Spearman P.W., Stoll B. J. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis. Pediatr Clin North A 2013; 60: 367–389. DOI: 10.1016/j.pcl.2012.12.003

Cortese F., Scicchitano P., Gesualdo M., Filaninno A., De Giorgi E. Early and Late Infections in Newborns: Where Do We Stand? A Review. Pediatr Neonatol 2016; 57: 265–273. DOI: 10.1016/j.pedneo.2015.09.007

Cuenca A.G., Wynn J.L., Moldawer L.L., Levy O. Role of Innate Immunity in Neonatal Infection. Am J Perinatol 2013; 30 (2): 105–112. DOI: 10.1055/s-0032-1333412

Самсыгина Г.А. Неонатальный сепсис. М: ПедиатрЪ 2014; 173 [Samsygina G.A. Neonatal sepsis. Moscow: PEDIATR 2014; 173. (in Russ)]

Rossi P., Botgros R., Shane T., Nadel S., Manzoni P., Arenas-Lopez S. Report on the Expert Meeting on Neonatal and Paediatric Sepsis. London: European Medicines Agency 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Report/ 2010/12/WC500100199.pdf

Goldstein B., Giroir B., Randolph A. International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005; 6: 2–8. DOI: 10.1097/01.PCC.0000149131.72248.E6

Hornik C.P., Benjamin D.K., Becker K.C., Benjamin D.K.Jr., Li J., Clark R.H. et al. Use of the complete blood cell count in early-onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J 2012; 31: 799– 802. DOI: 10.1097/INF.0b013e318256905c.

Shah B.A., Padbury J.F. Neonatal sepsis: an old problem with new insights. Virulence 2014; 54: 449–457. DOI: 10.4161/viru.26906

Reinhart K., Bauer M., Riedemann N.C., Hartog C.S. New Approaches to Sepsis: Molecular Diagnostics and Biomarkers. Clin Microbiol Rev 2012; 25 (4): 609–634. DOI: 10.1128/CMR.00016-12

Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis. New Engl J Med 2003; 348 (2): 138–150. DOI: 10.1056/NEJMra021333

Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Под ред. В.А. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М: Медицинское информационное агентство 2013; 353 [Sepsis: classification, clinical-diagnostic concept and treatment. V.A. Saveliev, B.R. Gelfand (eds). Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo 2013; 353. (in Russ)]

Torsvik M., Gustad L.T., Mehl A., Bangstad I.L., Vinje L.J., Damas J. K. et al. Early identification of sepsis in hospital inpatients by ward nurses increases 30-day survival. Critical Care 2016; 20: 244. DOI: 10.1186/s13054-016-1423-1.

Schulte W., Bernhagen J., Bucala R. Cytokines in Sepsis: Potent Immunoregulators and Potential Therapeutic Targets– An Updated View. Mediators Inflamm 2013; 2013: 165974. DOI: 10.1155/2013/165974

Медицинские лабораторные технологии. Руководство по клинической лабораторной диагностике. 3-е издание. Под ред. А.И. Карпищенко. М: ГЭОТАР-Медиа 2013; 353. [Medical laboratory technologies. A guide to clinical laboratory diagnostics. 3td ed. A.I. Karpishhenko (ed.). Moscow: GEOTAR-Media 2013; 353. (in Russ)]

Melville J.M., Moss T.J.M. The immune consequences of preterm birth. Front Neurosci 2013; 7: DOI: 10.3389/fnins.2013.00079

Chaudhry H., Zhou J., Zhong Y., Ali M.M., McGuire F., Nagarkatti P.S. et al. Role of Cytokines as a Double-edged Sword in Sepsis. In vivo 2013; 27: 669–684.

Lanziotti V.S., Povoa P., Soares M., Silva J.R.L., Barbosa A.P., Salluh J.I.F. Use of biomarkers in pediatric sepsis: literature review. Rev Bras Ter Intensiva 2016; 28 (4): 472– 482. DOI: 10.5935/0103-507X.20160080

Hou T., Huang D., Zeng R., Ye Z., Zhang Y. Accuracy of serum interleukin (IL)-6 in sepsis diagnosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015; 8 (9): 15238– 15245.

Zhou M., Cheng S., Yu J., Lu Q. Interleukin-8 for Diagnosis of Neonatal Sepsis: A Meta- Analysis. PLoS ONE 2015; 10 (5): e0127170. DOI: 10.1371/journal.pone.0127170

Wong H.R., Cvijanovich N., Wheeler D.S., Bigham M.T., Monaco M., Odoms K. et al. Interleukin-8 as a stratification tool for interventional trials involving pediatric septic shock. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178 (3): 276–282. DOI: 10.1164/rccm.200801-131OC.

Schoenborn J.R., Wilson C.B. Regulation of interferon gamma during innate and adaptive immune responses. Adv Immunol 2007; 96: 41–101. DOI: 10.1016/S0065- 2776(07)96002-2

Romero C.R., Herzig D.S., Etogo A., Nunez J., Mahmoudizad R., Fang G. et al. The role of interferon-gamma in the pathogenesis of acute intraabdominal sepsis. J Leuk Biol 2010; 88 (4): 725–735. DOI: 10.1189/jlb.0509307.

Leentjens J., Kox M., Koch R.M., Preijers F., Joosten L.A.B., van der Hoeven J.G. et al. Reversal of immunoparalysis in humans in vivo: a double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study. Am J Respir Crit Med 2012; 186 (9): 838– 845. DOI: 10.1164/rccm.201204-0645OC.

Walker J.C., Smolders M.A., Gemen E.F., Antonius T.A., Leuvenink J., de Vries E. Development of lymphocyte subpopulations in preterm infants. Scand J Immunol 2011; 73: 53–58. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2010.02473.x

Tatad A.M.F., Nesin M., Peaples J., Cheung S., Lin H., Sison C. et al. Cytokine expression in response to bacterial antigens in preterm and term infant cord blood monocytes. Neonatology 2008; 94: 8–15. DOI:10.1159/000112541

Lusyati S., Hulzebos C.V., Zandvoort J., Sauer P. Levels of 25 cytokines in the first seven days of life in newborn infants. BMC Research Notes 2013; 6: 547. DOI: 10.1186/1756-0500- 6-547

Bhandari V. Effective Biomarkers for Diagnosis of Neonatal Sepsis. J Pediatr Infect Dis Soc 2014; 3 (3): 234–245. DOI: 10.1093/jpids/piu063

Patil N.K., Bohannon J.K., Sterwood E.R. Immunotherapy: a promising approach to reverse sepsis-induced immunosuppression. Pharmacol Res 2016; 111: 688–702. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.07.019.

Hotchkiss R.S., Osmon S.B., Chang K.C., Wagner T.H., Coopersmith C.M., Karl I.E. Accelerated lymphocyte death in sepsis occurs by both the death receptor and mitochondrial pathways. J Immunol 2005, 174: 5110–5118. DOI: 10.4049/jimmunol.174.8.5110

Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Мустафин И.Г., Бойчук С.В., Сатрутдинов М.А., Андреева А.А. и др. Особенности иммунитета у новорожденных детей с локализованными и генерализованными формами бактериальных инфекций. Рос вестн перинатол и педиатр 2015; 60 (5): 168– 173. [Khaertynov H.S., Anohin V.A., Mustafin I.G., Bojchuk S.V., Satrutdinov M.A., Andreeva A.A. et al. Features of immunity in newborn children with localized and generalized forms of bacterial infections. Ros vestn perinatol i pediatr 2015; 60 (5): 168–173. (in Russ)]

Felmet K.A., Hall M. W., Clark R. S., Jaffe R., Carcillo J.A. Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion, and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure. J Immunol 2005; 174: 3765–3772. DOI: 10.4049/jimmunol.174.6.3765

Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Freeman B.D., Tinsley K.W., Cobb J.P., Matuschak G.M. et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Crit Care Med 1999; 27: 1230–1251. DOI: 10.1097/00003246-199907000-00002

Toti P., De Felice C., Occhini R., Schuerfeld K., Stumpo M., Epistolato M.C. et al. Spleen depletion in neonatal sepsis and chorioamnionitis. Am J Clin Pathol 2004; 122: 765–771. DOI: 10.1309/RV6E-9BMC-9954-A2WU

Otto G.P., Sossdorf M., Claus R.A., Rodel J., Menge K., Reinhart K. et al. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Crit Care 2011; 15 (4): R183. DOI: 10.1186/cc10332.

Дегтярева М.В., Байбарина Е.Н., Солдатова И.Г., Ашиткова Н.В. Интерлейкин-2: опыт клинического применения в неонатологии. Санкт-Петербург: УльтраПринт 2016; 40. [Degtyareva M.V., Baibarina E.N., Soldatova I.G., Ashitkova N.V. Interleukin-2: clinical experience in neonatology. St. Petersburg: ULTRA PRINT 2016; 40. (in Russ)]

Venet F., Foray A.P., Villars-Méchin A., Malcus C., Poitevin-Later F., Lepape A. et al. IL-7 Restores Lymphocyte Functions in Septic Patients. J Immunol 2012; 189 (10): 5073– 5081. DOI: 10.4049/jimmunol.1202062

Unsinger J., Burnham C.A., McDonough J., Morre M., Prakash P.S., Caldwell C.C., Dunne W.M. Jr., Hotchkiss R.S. Interleukin- 7 Ameliorates Immune Dysfunction and Improves Survival in a 2-Hit Model of Fungal Sepsis. J Infect Dis 2012; 206: 606–616. DOI: 10.1093/infdis/jis383.

Shindo Y., Fuchs A.G., Davis C.G., Eitas T., Unsinger J., Burnham C.D. et al. Interleukin 7 immunotherapy improves host immunity and survival in a two-hit model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Leukoc Biol 2017 Feb; 101(2):543–554. DOI: 10.1189/jlb.4A1215-581R.

Innoue S., Unsinger J., Davis C.G., Muenzer J.T., Fergusson T.A., Chang K. et al. IL-15 prevent apoptosis, revers innate and adaptive immune dysfunction, and improves survival in sepsis. J Immunol 2010; 184 (3): 1401–1409. DOI: 10.4049/jimmunol.0902307.

Meisel C., Schefold J.C., Pschowski R., Baumann T., Hetzger K., Gregor J. et al. Granulocyte- macrophage colonystimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double- blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 640– 648. DOI: 10.1164/rccm.200903-0363OC.

Nalos M., Santer-Nanan B., Parnell G., Tang B., McLean A.S., Nanan R. Immune effects of interferon gamma in persistent staphylococcal sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185 (1): 110–112. DOI: 10.1164/ajrccm.185.1.110

The authors declare that there are no conflicts of interest present.