perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”10.21508/1027-4065-2019-64-3-73-77perinatology-895Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАссоциация полиморфизма 6986A>G гена CYP3A5 с эффективностью противовоспалительной терапии у детей с бронхиальной астмойAssociation of CYP3A5 (6986A>G) gene polymorphism with the effectiveness of anti-inflammatory therapy in children with bronchial asthmahttps://orcid.org/0000-0002-1622-6456ЗастрожинаА. К.ZastrozhinaA. K.

Застрожина Анастасия Константиновна – врач аллерголог-иммунолог

etc_@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4200-4598ЗахароваИ. Н.ZakharovaI. N.

Захарова Ирина Николаевна – засл. врач РФ, д.м.н., проф., зав. кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского

https://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич – член-корр. РАН, д.м.н., проф., зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии 

https://orcid.org/0000-0002-5621-8266ГришинаЕ. А.GrishinaE. A.

Гришина Елена Анатольевна – к.б.н., вед. науч. сотр. отдела молекулярно-биологических исследований Научно-исследовательского центра

https://orcid.org/0000-0003-3505-8520РыжиковаК. А.RyzhikovaK. A.

Рыжикова Кристина Анатольевна – мл. науч. сотр. отдела молекулярногенетических исследований Научно-исследовательского центра

ГБУЗ г. Москвы «Детская государственная поликлиника №42 департамента здравоохранения города Москвы» МоскваРоссияChildren’s State Polyclinic No.42Russian FederationФГБУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного образования» Минздрава РоссииРоссияRussian Medical Academy of Continuing EducationRussian Federation2019300620196437377Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20192019Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/895

Основными препаратами контролирующей терапии бронхиальной астмы у детей являются ингаляционные глюкокортикостероиды. В их метаболизме принимает участие цитохром р450 семейства 3А (CYP3A). В дыхательных путях основная роль принадлежит изоферменту CYP3A5. В гене CYP3A5, кодирующем данный изофермент, описан полиморфизм 6986A>G.

Цель исследования

Цель исследования. Оценка связи полиморфизма 6986A>G гена CYP3A5 с эффективностью лекарственных средств у детей с бронхиальной астмой.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы 108 детей в возрасте от 6 до 17 лет с бронхиальной астмой. Осуществлялось динамическое амбулаторно-поликлиническое наблюдение больных аллергологом с оценкой контроля симптомов заболевания и соответствующей коррекцией базисной терапии. У всех детей выполнено генотипирование по полиморфному маркеру 6986A>G гена CYP3A5.

Результаты

Результаты. Десять (9,26%) детей были гетерозиготами по  полиморфному маркеру 6986A>G гена CYP3A5 (генотип AG). Получены статистически значимые различия по частоте генотипа AG между пациентами, получающими объем контролирующей терапии бронхиальной астмы 1–2-й ступени, и пациентами с объемом контролирующей терапии 3-й ступени и выше в соответствии с критериями GINA (р=0,031). В группе с тяжелой бронхиальной астмой число гетерозигот по полиморфному маркеру 6986A>G гена CYP3A5 было достоверно больше, чем среди детей с легким течением заболевания (р=0,029).

Заключение

Заключение. Генотип AG и  аллель А  (ген CYP3A5, полиморфизм A6986A>G) ассоциированы с  потребностью в  большем объеме контролирующей терапии при бронхиальной астме и служат фактором риска более тяжелого течения заболевания.

Inhaled glucocorticosteroids are the main drugs used to control bronchial asthma in children. P450-cytochrome of  3A (CYP3A) family is involved in  their metabolism. CYP3A5-isoenzyme plays the leading role in  the respiratory tract. We described 6986A>G polymorphism in the CYP3A5 gene encoding this isoenzyme.

Aim of the study

Aim of the study. To evaluate the association of CYP3A5 (6986A> G) gene polymorphism with the effectiveness of drugs in children with bronchial asthma.

Materials and methods

Materials and methods. We examined 108 children from 6 to 17 years with bronchial asthma. The allergist carried out the dynamic outpatient polyclinic follow-up of patients, assessed the symptoms of the disease and corrected the corresponding basic therapy. All children underwent genotyping for the 6986A> G polymorphic marker of the CYP3A5 gene.

Results

Results. Ten (9.26%) children were heterozygous for the 6986A> G polymorphic marker of  the CYP3A5 gene (AG genotype). The authors obtained statistically significant differences in the frequency of the AG genotype between the patients receiving control therapy for bronchial asthma of the 1st – 2nd stage and the patients with control therapy of the 3rd and higher stages in accordance with GINA criteria (p=0.031). In the group with severe bronchial asthma, the number of heterozygotes for the 6986A> G polymorphic marker of the CYP3A5 gene was significantly higher than among children with a mild course of the disease (p=0.029).

Conclusion

Conclusion. The AG genotype and A-allele (CYP3A5 gene, A6986A> G polymorphism) are associated with the need for greater volume of control therapy for bronchial asthma and they are risk factors of a more severe course of the disease.

детибронхиальная астмапротивовоспалительная терапияингаляционные глюкокортикостероидыфармакогенетикаген CYP3A5полиморфизм 6986A>Gchildrenbronchial asthmaanti-inflammatory therapyinhaled glucocorticosteroidspharmacogeneticsCYP3A5 gene6986A>G polymorphismReferencesGlobal Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2018; http://www.ginasthma.org/Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2018; http://www.ginasthma.org/Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017; 160 [National program “Bronchial asthma in children. Treatment strategy and prevention. 5th revised and enlarged edition. M.: Original-maket, 2017; 160. (in Russ)]Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017; 160 [National program “Bronchial asthma in children. Treatment strategy and prevention. 5th revised and enlarged edition. M.: Original-maket, 2017; 160. (in Russ)]Клинические рекомендации «Бронхиальная астма у детей» // https://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/ file/kr_bronhast.pdf [Clinical recommendations «Bronchial asthma in children» // https://www.pediatr-russia.ru/sites/ default/files/file/kr_bronhast.pdf (in Russ)]Клинические рекомендации «Бронхиальная астма у детей» // https://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/ file/kr_bronhast.pdf [Clinical recommendations «Bronchial asthma in children» // https://www.pediatr-russia.ru/sites/ default/files/file/kr_bronhast.pdf (in Russ)]Murai T., Reilly C.A., Ward R.M., Yost G.S. The inhaled glucocorticoid fluticasone propionate efficiently inactivates cytochrome P450 3A5, a predominant lung P450 enzyme. Chem Res Toxicol 2010; 23: 1356–1364. DOI: 10.1021/tx100124kMurai T., Reilly C.A., Ward R.M., Yost G.S. The inhaled glucocorticoid fluticasone propionate efficiently inactivates cytochrome P450 3A5, a predominant lung P450 enzyme. Chem Res Toxicol 2010; 23: 1356–1364. DOI: 10.1021/tx100124kПономаренко Т.М., Сычев Д.А., Чикало А.О., Бердникова Н.Г., Кукес В.Г. Система цитохрома Р450 в легких: роль в патогенезе заболеваний и фармакокинетике лекарственных средств. Фармакокинетика ифармакодинамика 2012; 1(4): 25–28. [PonomarenkoT.M., Sychov D.A., Chikalo A.O., Berdnikova N.G., Kukes V.G. Cytochrome P450 system in the lungs: role in the pathogenesis of diseases and pharmacokinetics of drugs. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2012; 1(4): 25–28. (in Russ)]Пономаренко Т.М., Сычев Д.А., Чикало А.О., Бердникова Н.Г., Кукес В.Г. Система цитохрома Р450 в легких: роль в патогенезе заболеваний и фармакокинетике лекарственных средств. Фармакокинетика ифармакодинамика 2012; 1(4): 25–28. [PonomarenkoT.M., Sychov D.A., Chikalo A.O., Berdnikova N.G., Kukes V.G. Cytochrome P450 system in the lungs: role in the pathogenesis of diseases and pharmacokinetics of drugs. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2012; 1(4): 25–28. (in Russ)]Застрожина А.К., Сычев Д.А. Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы. Клиническая фармакология и терапия 2018; 27(4): 64–68. [Zastrozhina A.K., Sychev D.A. Pharmacogenetic aspects of the efficacy and safety of inhaled glucocorticosteroids in bronchial asthma. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya 2018; 27(4): 64– 68. DOI: 10.32756/0869-5490-2018-5-64-68. (in Russ)]Застрожина А.К., Сычев Д.А. Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы. Клиническая фармакология и терапия 2018; 27(4): 64–68. [Zastrozhina A.K., Sychev D.A. Pharmacogenetic aspects of the efficacy and safety of inhaled glucocorticosteroids in bronchial asthma. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya 2018; 27(4): 64– 68. DOI: 10.32756/0869-5490-2018-5-64-68. (in Russ)]Daley Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R., Pereira A., Dallow N. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men. Br J Clin Pharmacol 2001; 51(5): 400–409. DOI: 10.1046/j.0306- 5251.2001.01374.xDaley Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R., Pereira A., Dallow N. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men. Br J Clin Pharmacol 2001; 51(5): 400–409. DOI: 10.1046/j.0306- 5251.2001.01374.xQuaranta S., Chevalier D., Allorfe D., Lo-Guidice J.M., MigotNabias F., Kenani A. et al. Ethnic differences in the distribution of CYP3A5 gene polymorphisms. Xenobiotica 2006; 36: 1191–2000. DOI: 10.1080/00498250600944300Quaranta S., Chevalier D., Allorfe D., Lo-Guidice J.M., MigotNabias F., Kenani A. et al. Ethnic differences in the distribution of CYP3A5 gene polymorphisms. Xenobiotica 2006; 36: 1191–2000. DOI: 10.1080/00498250600944300Thum T., Erpenbeck V.J., Moeller J., Hohlfeld J.M., Krug N., Borlak J. Expression of Xenobiotic Metabolizing Enzymes in Different Lung Compartments of Smokers and Nonsmokers. Environ Health Perspect 2006; 114(11): 1655–1661. DOI: 10.1289/ehp.8861Thum T., Erpenbeck V.J., Moeller J., Hohlfeld J.M., Krug N., Borlak J. Expression of Xenobiotic Metabolizing Enzymes in Different Lung Compartments of Smokers and Nonsmokers. Environ Health Perspect 2006; 114(11): 1655–1661. DOI: 10.1289/ehp.8861Seo T., Pahwa P., McDuffie H., Yurube K., Egoshi M., Umemoto Y. et al. Association between cytochrome P450 3A5 polymorphism and the lung function in Saskatchewan grain workers. Pharmacogenet Genomics 2008; 18(6): 487–493. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282fb02baSeo T., Pahwa P., McDuffie H., Yurube K., Egoshi M., Umemoto Y. et al. Association between cytochrome P450 3A5 polymorphism and the lung function in Saskatchewan grain workers. Pharmacogenet Genomics 2008; 18(6): 487–493. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282fb02baStockmann C., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Uchida D.A., Monson S. et al. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. J Pediatr 2013; 162: 1222–1227, e1-2. DOI: 10.1016/j. jpeds.2012.11.031Stockmann C., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Uchida D.A., Monson S. et al. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. J Pediatr 2013; 162: 1222–1227, e1-2. DOI: 10.1016/j. jpeds.2012.11.031Stockmann C., Reilly C.A., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Stone B. et al. Effect of CYP3A5*3 on asthma control among children treated with inhaled beclomethasone. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2): 505–507. DOI: 10.1016/j. jaci.2015.02.009Stockmann C., Reilly C.A., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Stone B. et al. Effect of CYP3A5*3 on asthma control among children treated with inhaled beclomethasone. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2): 505–507. DOI: 10.1016/j. jaci.2015.02.009Juniper E.F., Gruffydd-Jones K., Ward S., Svensson K. Asthma Control Questionnaire in children: validation, measurement properties, interpretation. Eur Respir J 2010; 36: 1410–1416. DOI: 10.1183/09031936.00117509Juniper E.F., Gruffydd-Jones K., Ward S., Svensson K. Asthma Control Questionnaire in children: validation, measurement properties, interpretation. Eur Respir J 2010; 36: 1410–1416. DOI: 10.1183/09031936.00117509Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., Schatz M., Li J.T., Marcus P. et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 59–65. DOI: 10.1016/j.jaci.2003.09.008Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., Schatz M., Li J.T., Marcus P. et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 59–65. DOI: 10.1016/j.jaci.2003.09.008Liu A.H., Zeiger R., Sorkness C., Mahr T., Ostrom N., Burgess S. et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–825. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.12.662Liu A.H., Zeiger R., Sorkness C., Mahr T., Ostrom N., Burgess S. et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–825. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.12.662

The authors declare that there are no conflicts of interest present.