perinatologyРоссийский вестник перинатологии и педиатрииRossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics)1027-40652500-2228Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”perinatology-99Research ArticleНАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИHEREDITARY DISEASESДиагностика и лечение биоптериндефицитной гиперфенилаланинемииBiopterin-deficient hyperphenylalaninemia: Diagnosis and treatmentНиколаеваЕ. А.NikolaevaE. A.

д.м.н., гл.н.с. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики

ЯблонскаяМ. И.YablonskayaM. I.

к.м.н., ст.н.с. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики

ХарабадзеМ. Н.KharabadzeM. N.

к.м.н., зав. отделением психоневрологии и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы и нарушением психики у детей

ДавыдоваЮ. И.DavydovaYu. I.

врач отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы и нарушением психики у детей

КомароваО. Н.KomarovaO. N.

к.м.н., ст.н.с. отделения гастроэнтерологии

НовиковП. В.NovikovP. V.

д.м.н., проф., рук. отделением психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, МоскваРоссияResearch Clinical Institute of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, MoscowRussian Federation2015110320166026671Copyright © Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”, 20162016Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”Ltd. “The National Academy of Pediatric Science and Innovation”https://www.ped-perinatology.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/99

Термин «фенилкетонурия» объединяет несколько генетически гетерогенных заболеваний из группы наследственных нарушений обмена аминокислот, ключевым биохимическим признаком которых является стойкое повышение уровня фенилаланина в крови – гиперфенилаланинемия. Фенилкетонурия представляет собой наиболее распространенное заболевание из указанной группы, ее частота в РФ 1:7140 новорожденных. К редким причинам гиперфенилаланинемии относятся кофакторные (биоптериндефицитные) формы, связанные с дефектом тетрагидробиоптерина, что ведет к метаболическим блокам на путях превращения фенилаланина в тирозин и синтеза предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда – L-допы и 5-окситриптофана. Отличительной особенностью всех кофакторных форм гиперфенилаланинемии является неэффективность изолированной малобелковой диетотерапии В комплексе лечения больных используется кофакторная терапия сапроптерином в сочетании с коррекцией нейромедиаторных расстройств. Представлена история болезни ребенка с тяжелой формой биоптериндефицитной гиперфенилаланинемии, обусловленной дефектом гена PTS. Клинический пример иллюстрирует трудности диагностики кофакторной гиперфенилаланинемии и длительного индивидуального подбора доз препаратов для медикаментозного лечения. 

The term phenylketonuria encompasses some genetically heterogeneous diseases from a group of hereditary amino acid metabolic disorders, the key biochemical sign of which is a steady increase in blood phenylalanine levels – hyperphenylalaninemia. Phenylketonuria is a most common disease of the above group; its rate in the Russian Federation is 1:7140 neonates. The rare causes of hyperphenylalaninemia include the cofactor (biopterin-deficient) forms associated with tetrahydrobiopterin deficiency, leading to the blocked metabolic pathways for converting phenylalanine to tyrosine and for synthesizing catecholamine and serotonin precursors (L-dopa and 5-hydroxytryptophan). The distinguishing feature of all cofactor forms of hyperphenylalaninemia is the inefficiency of an isolated low-protein diet. Cofactor therapy with sapropterin in combination with correction of neuromediatory disorders is used in the combination treatment of these patients. The paper presents a case history of a child with severe biopterin-deficient hyperphenylalaninemia resulting from a defect in the PTS gene. The clinical example illustrates difficulties associated with the diagnosis of cofactor hyperphenylalaninemia and with long individual dosage adjustments for medications. 

детифенилкетонуриябиоптериндефицитная гиперфенилаланинемияген PTSлечениесапроптериннакомchildrenphenylketonuriabiopterindeficient hyperphenylalaninemiaPTS genetreatmentsapropterinnacomReferencesНовиков П.В., Ходунова А.А. Первые итоги расширенного неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Российской Федерации. Рос вестн перинатол и педиат 2012; 57: 5: 5—12 (Novikov P.V., Hodunova A.A. The first results of extended neonatal screening for hereditary metabolic diseases in the Russian Federation. Ros Vestn Perinatol i Pediat 2012; 57: 5: 5—12.)Новиков П.В., Ходунова А.А. Первые итоги расширенного неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Российской Федерации. Рос вестн перинатол и педиат 2012; 57: 5: 5—12 (Novikov P.V., Hodunova A.A. The first results of extended neonatal screening for hereditary metabolic diseases in the Russian Federation. Ros Vestn Perinatol i Pediat 2012; 57: 5: 5—12.)Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 3: 333—342. doi: 10.1007/s10545-009-1067-2.Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 3: 333—342. doi: 10.1007/s10545-009-1067-2.Blau N., Hennermann J.B., Langenbeck U., Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab 2011; 104: Suppl: 2—9. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.08.017.Blau N., Hennermann J.B., Langenbeck U., Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab 2011; 104: Suppl: 2—9. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.08.017.Thöny B., Auerbach G., Blau N. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions. Biochem J 2000; 347: 1—16. doi: 10.1042/0264-6021:3470001.Thöny B., Auerbach G., Blau N. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions. Biochem J 2000; 347: 1—16. doi: 10.1042/0264-6021:3470001.Werner E.R., Blau N., Thony B. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. Biochem J 2011; 438: 397— 414.Werner E.R., Blau N., Thony B. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. Biochem J 2011; 438: 397— 414.Opladen T., Hoffmann G.F., Blau N. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 6: 963—973. doi: 10.1007/s10545-012-9506-x.Opladen T., Hoffmann G.F., Blau N. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 6: 963—973. doi: 10.1007/s10545-012-9506-x.Coskun T., Ozalp I., Tokatli A. et al. Hyperphenylalaninaemia due to tetrahydrobiopterin deficiency: a report of 16 cases. J Inherit Metab Dis 1993; 16: 3: 605—607.Coskun T., Ozalp I., Tokatli A. et al. Hyperphenylalaninaemia due to tetrahydrobiopterin deficiency: a report of 16 cases. J Inherit Metab Dis 1993; 16: 3: 605—607.Dhondt J.L. Lessons from 30 years of selective screening for tetrahydrobiopterin deficiency. J Inherit Metab Dis 2010; 33: Suppl 2: 219-223. doi: 10.1007/s10545-010-9091-9.Dhondt J.L. Lessons from 30 years of selective screening for tetrahydrobiopterin deficiency. J Inherit Metab Dis 2010; 33: Suppl 2: 219-223. doi: 10.1007/s10545-010-9091-9.Lindner M., Gramer G., Haege G. et al. Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases--report of 10 years from South-West Germany. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 44. doi: 10.1186/1750—1172—6-44.Lindner M., Gramer G., Haege G. et al. Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases--report of 10 years from South-West Germany. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 44. doi: 10.1186/1750—1172—6-44.Ye J., Liu X., Ma X. et al. Screening for tetrahydrobiopterin deficiency among hyperphenylalaninemia patients in Southern China. Chin Med J 2002; 115: 2: 217—221.Ye J., Liu X., Ma X. et al. Screening for tetrahydrobiopterin deficiency among hyperphenylalaninemia patients in Southern China. Chin Med J 2002; 115: 2: 217—221.Moradi K., Alibakhshi R., Khatami S. The proportion of tetrahydrobiopterin deficiency and PAH gene deficiency variants among cases with hyperphenyalaninemia in Western Iran. Indian J Hum Genet 2013; 19: 4: 454—458. doi: 10.4103/0971- 6866.124375Moradi K., Alibakhshi R., Khatami S. The proportion of tetrahydrobiopterin deficiency and PAH gene deficiency variants among cases with hyperphenyalaninemia in Western Iran. Indian J Hum Genet 2013; 19: 4: 454—458. doi: 10.4103/0971- 6866.124375Smith I., Lloyd J. Atypical phenylketonuria accompanied by a severe progressive neurological illness unresponsive to dietary treatment. Arch Dis Child 1974; 49: 3: 245.Smith I., Lloyd J. Atypical phenylketonuria accompanied by a severe progressive neurological illness unresponsive to dietary treatment. Arch Dis Child 1974; 49: 3: 245.Львова О.А., Орлова А.Е., Гусев В.В. и др. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологии нервной системы. Электронный научный журнал «Системная интеграция в здравоохранении» 2010;•4: 10: www.sys-int.ru/sites/default/ files/sys_int_85_4_10_2010_0.pdf. (L’vova O.A., Orlova A.E., Gusev V.V. et al. The role of nitric oxide in health and disease of the nervous system. Electronic scientific journal «System Integration in Health Care» 2010;•4: 10: www.sys-int. ru/sites/default/files/sys_int_85_4_10_2010_0.pdf)Львова О.А., Орлова А.Е., Гусев В.В. и др. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологии нервной системы. Электронный научный журнал «Системная интеграция в здравоохранении» 2010;•4: 10: www.sys-int.ru/sites/default/ files/sys_int_85_4_10_2010_0.pdf. (L’vova O.A., Orlova A.E., Gusev V.V. et al. The role of nitric oxide in health and disease of the nervous system. Electronic scientific journal «System Integration in Health Care» 2010;•4: 10: www.sys-int. ru/sites/default/files/sys_int_85_4_10_2010_0.pdf)Roze E., Vidailhet M., Blau N. et al. Long-term follow-up and adult outcome of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Mov Disord 2006; 21: 2: 263—266.Roze E., Vidailhet M., Blau N. et al. Long-term follow-up and adult outcome of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Mov Disord 2006; 21: 2: 263—266.Lee N.C., Cheng L.Y., Liu T.T. et al. Long-term follow-up of Chinese patients who received delayed treatment for 6-pyruvoyl- tetrahydropterin synthase deficiency. Mol Genet Metab 2006; 87: 2: 128—134.Lee N.C., Cheng L.Y., Liu T.T. et al. Long-term follow-up of Chinese patients who received delayed treatment for 6-pyruvoyl- tetrahydropterin synthase deficiency. Mol Genet Metab 2006; 87: 2: 128—134.Leuzzi V., Carducci C.A., Carducci C.L. et al. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of 6-pyruvoyl- tetrahydropterin synthase deficiency. Clin Genet 2010; 77: 3: 249—257. doi: 10.1111/j.1399—0004.2009.01306.x.Leuzzi V., Carducci C.A., Carducci C.L. et al. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of 6-pyruvoyl- tetrahydropterin synthase deficiency. Clin Genet 2010; 77: 3: 249—257. doi: 10.1111/j.1399—0004.2009.01306.x.Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии. М 2013; 12. http://www. med-gen.ru›docs/phenylketonuria.pdf. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of phenylketonuria. M 2013; 12. http://www.med-gen.ru›docs/phenylketonuria.pdf)Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии. М 2013; 12. http://www. med-gen.ru›docs/phenylketonuria.pdf. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of phenylketonuria. M 2013; 12. http://www.med-gen.ru›docs/phenylketonuria.pdf)Mitchell J.J., Wilcken B., Alexander I. et al. Tetrahydrobiopterin- responsive phenylketonuria: the New South Wales experience. Mol Genet Metab 2005; 86: Suppl 1: S81—85.Mitchell J.J., Wilcken B., Alexander I. et al. Tetrahydrobiopterin- responsive phenylketonuria: the New South Wales experience. Mol Genet Metab 2005; 86: Suppl 1: S81—85.Lindegren M.L., Krishnaswami S., Reimschisel T. et al. A Systematic Review of BH4 (Sapropterin) for the Adjuvant Treatment of Phenylketonuria. JIMD Rep 2013; 8: 109—119. doi: 10.1007/8904_2012_168.Lindegren M.L., Krishnaswami S., Reimschisel T. et al. A Systematic Review of BH4 (Sapropterin) for the Adjuvant Treatment of Phenylketonuria. JIMD Rep 2013; 8: 109—119. doi: 10.1007/8904_2012_168.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.