Синдром Алажилля у детей

Синдром Алажилля – редко встречающееся генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся хроническим внутрипеченочным холестазом вследствие аномалии развития билиарного дерева в сочетании с другими врожденными пороками. Большие трудности представляет диагностика этого заболевания у детей раннего возраста, когда необходимо определить причину холестаза и тактику дальнейшего ведения ребенка.

Цель. Анализ особенностей клинических проявлений и лабораторных показателей у детей с синдромом Алажилля.

Характеристика детей и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ клинико-диагностических проявлений синдрома Алажилля у 21 ребенка (10 мальчиков и 11 девочек) в возрасте от 1 мес до 14 лет 5 мес (средний возраст 5±1 год) – сплошное исследование. Изучались анамнез жизни и болезни пациентов с оценкой данных течения беременности у матерей, клинические проявления дебюта заболеваний, результаты клинико-диагностических исследований, в том числе в дебюте болезни и проведенные по месту жительства, а также при первой госпитализации в клинику. Всем детям осуществлялись ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биохимическое исследование крови.

Результаты. Анализ клинико-диагностических критериев детей с синдромом Алажилля показал, что значимыми в диагностике являются угроза прерывания беременности у матерей, внутриутробная гипотрофия плода, затянувшаяся в неонатальном периоде желтуха, которая может сохраняться и в более старшем возрасте и сопровождаться гепато-/гепатоспленомегалией (чаще встречаются в возрасте старше 3 мес), гипо-/ахоличным стулом, который после 3 мес жизни наблюдается значительно реже, коагулопатией, более характерной для детей первых 3 мес жизни, а также изменениями биохимических показателей крови: характерно превышение верхней границы нормы для цитолитической активности в 2–5 раз, гипербилирубинемии (с преобладанием прямой фракции билирубина) – в 3–7 раз, уровня гамма-глютамилтранспептидазы – в 2–7 раз.

Заключение. Синдром Алажилля необходимо диагностировать максимально рано для определения дальнейшей тактики лечения. Тщательный сбор анамнеза, анализ клинико-диагностических проявлений заболевания, особенности изменений биохимических анализов крови позволяют провести диагностику этого заболевания.

1. Kamath B.M., Loomes K.M., Piccoli D.A. Medical management of Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50(6): 580–586. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181d98ea8

2. Lykavieris P., Hadchouel M., Chardot C., Bernard O. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut 2001; 49(3): 431–435. DOI: 10.1136/gut.49.3.431

3. Li L., Krantz I.D., Deng Y., Genin A., Banta A.B., Collins C.C. et al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1, which encodes a ligand for Notch1. Nat Genet 1997; 16 (3): 243–251. DOI: 10.1038/ng0797-243

4. Oda T., Elkahloun A.G., Pike B.L., Okajima K., Krantz I.D., Genin A. et al. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nat Genet 1997; 16(3): 235– 242. DOI: 10.1038/ng0797-235

5. McDaniell R., Warthen D.M., Sanchez-Lara P.A., Pai A., Krantz I.D., Piccoli D.A. et al. NOTCH2 mutations cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway. Am J Hum Genet 2006; 79(1): 169–173. DOI: 10.1086/505332

6. Hofmann J.J., Zovein A.C., Koh H., Radtke F., Weinmaster G., Iruela-Arispe M.L. Jagged1 in the portal vein mesenchyme regulates intrahepatic bile duct development: insights into Alagille syndrome. Development 2010; 137(23): 4061–4072. DOI: 10.1242/dev.052118

7. Turnpenny P.D., Ellard S. Alagille syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet 2012; 20(3): 251–257. DOI: 10.1038/ejhg.2011.181

8. Mitchell E., Gilbert M., Loomes K.M. Alagille Syndrome. Clin Liver Dis 2018; 22(4): 625–641. DOI: 10.1016/j.cld.2018.06.001

9. Tsai E.A., Gilbert M.A., Grochowski C.M., Underkoffler L.A., Meng H., Zhang X. et al. THBS2 Is a Candidate Modifier of Liver Disease Severity in Alagille Syndrome. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016; 2(5): 663–675.e2. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2016.05.013

10. Hofmann J.J., Briot A., Enciso J., Zovein A.C., Ren S., Zhang Z.W. et al. Endothelial deletion of murine Jag1 leads to valve calcification and congenital heart defects associated with Alagille syndrome. Development 2012; 139(23): 4449– 4460. DOI: 10.1242/dev.084871

11. Vajro P., Ferrante L., Paolella G. Alagille syndrome: an overview. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36(3): 275–277. DOI: 10.1016/j.clinre.2012.03.019

12. De Bruyne R., Van Biervliet S., Vande Velde S., Van Winckel M. Clinical practice: neonatal cholestasis. Eur J Pediatr 2011; 170(3): 279–284. DOI: 10.1007/s00431-010-1363-8

13. Kamath B.M., Schwarz K.B., Hadzić N. Alagille syndrome and liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50 (1): 11–5. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181c1601f

14. Kamath B.M., Loomes K.M., Oakey R.J., Emerick K.E., Conversano T., Spinner N.B. et al. Facial features in Alagille syndrome: specific or cholestasis facies? Am J Med Genet 2002; 112(2): 163–170. DOI: 10.1002/ajmg.10579

15. Cho H.L., Kim J.S., Paeng S.S., Lee S.H. Butterfly vertebra with lumbar intervertebral disc herniation. J Neurosurg Spine 2011; 15(5): 567–570. DOI: 10.3171/2011.6.SPINE1178

16. Subramaniam P., Knisely A., Portmann B., Qureshi S.A., Aclimandos W.A., Karani J.B. et al. Diagnosis of Alagille syndrome – 25 years of experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52(1): 84–89. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181f1572d

17. Mainwaring R.D., Sheikh A.Y., Punn R., Reddy V.M., Hanley F.L. Surgical outcomes for patients with pulmonary atresia/major aortopulmonary collaterals and Alagille syndrome. Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42(2): 235–240; discussion 240–241. DOI: 10.1093/ejcts/ezr310

18. Kamath B.M., Yin W., Miller H., Anand R., Rand E.B., Alonso E. et al. Outcomes of liver transplantation for patients with Alagille syndrome: the studies of pediatric liver transplantation experience. Liver Transpl 2012; 18(8): 940–948. DOI: 10.1002/lt.23437

19. Spinner N.B., Leonard L.D., Krantz I.D. Alagille Syndrome. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., Amemiya A., editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. PMID: 20301450.

20. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Дифференциальная диагностика и принципы терапии врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста. Монография. М.: Прима Принт, 2018; 160. [Volynets G.V., Khavkin A.I., Nikitin A.V., Skvortsova T.A. Differential diagnosis and treatment principles of congenital cholestatic diseases in young children. Monography. Moscow: Prima Print, 2018; 160. (in Russ.)]