Исследование потокзависимой вазодилатации плечевой артерии и других маркеров функции эндотелия у детей с семейной гиперхолестеринемией

Цель исследования. Изучить состояние функции эндотелия у детей с семейной гиперхолестеринемией путем оценки потокзависимой вазодилатации плечевой артерии и уровня оксида азота и эндотелина-1 в сыворотке крови.

Характеристика детей и методы исследования. В исследовании участвовали 62 ребенка, из них 30 детей (средний возраст 10,3±2,8 года) с диагнозом «семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма», не принимавшие липидснижающую терапию (основная группа); 32 здоровых ребенка (средний возраст 10,3±2,8 года) составили контрольную группу. Эндо-телин-1 и оксид азота в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа, потокзависимую вазодилатацию плечевой артерии — на аппарате Philips Affinity 70 (Release 3,0.3, Philips Healthcare, США).

Результаты. Анализ уровня эндотелина-1 не выявил статистически значимых различий по этому показателю между здоровыми детьми и пациентами с семейной гиперхолестеринемией (0,213 [0,012; 0,368] и 0,227 [0,15; 0,315] пмоль/л соответственно; p=0,062). Уровень оксида азота у здоровых детей составил 33,6 [20—51] мкмоль/л, в то время как при семейной гиперхолестеринемии он был статистически значимо выше — 103,7 [48—152] мкмоль/л (р=0,001). Потокзависимая вазодилатация плечевой артерии у здоровых детей составила 9,82 [7,8; 11,2] %, при семейной гиперхолестеринемии этот показатель имел тенденцию к снижению — 9,46 [6,5; 10,8] % (р=0,742).

Заключение. Исследование функции эндотелия у детей с семейной гиперхолестеринемией в возрасте 7—11 лет выявило увеличение концентрации оксида азота по сравнению с таковым у здоровых сверстников, вероятно, компенсаторного характера. Потокзависимая вазодилатация плечевой артерии и уровень эндотелина-1 достоверно не отличались от аналогичных показателей контрольной группы. Ввиду возможного кумулятивного действия липопротеинов низкой плотности необходимо мониторирование функции эндотелия у детей с семейной гиперхолестеринемией в динамике.

1. Клинические рекомендации. Семейная гиперхолестеринемия. 2018 г. Электронный источник: https://noatero.ru/sites/default/files/proekt_klinicheskie_rekomendacii_sghs_mz_rf_18.01.pdf.

2. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L. et al. ESC Scientific Document Group, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2020; 41(1): 111—188. Doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.

3. Bays H.E., Jones P.H., Orringer W., Brown V., Jacobson T.A. National Lipid Association Annual Summary of Clinical Lip-idology. J Clin Lipidol 2016; 10(1): S1-S43. DOI:10.1016/j.jacl.2015.08.002

4. Vallejo-Vaz A.J., Kondapally Seshasai S.R., Cole D, Hovingh G.K., Kastelein J.J., Mata P. et al. Familial hypercho-lesterolaemia: a global call to arms. Atherosclerosis 2015; 243: 257-59. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.09.021

5. Pecin I., Hartgers M.L., Hovingh G.K., Dent R., Reiner-et Z. Prevention of cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolaemia: the role of PCSK9 inhibitors. Eur J Prev Cardiol 2017; 24: 1383-1401. DOI: 10.1177/2047487317717346

6. Urbina E.M. Abnormalities of vascular structure and function in pediatric hypertension. Pediatr Nephrol 2016; 31: 10611070. DOI: 10.1007/s00467-015-3188-1

7. Litwin M., Niemirska A. Intima-media thickness measurements in children with cardiovascular risk factors. Pediatr Nephrol 2009; 24: 707-719. DOI: 10.1007/s00467-008-0962-3

8. Narverud I., Retterst0l K, Iversen P.O., Halvorsen B, Ueland T., Ulven, S.M. et al. Markers of atherosclerotic development in children with familial hypercholesterolemia: A literature review. Atherosclerosis 2014; 235(2): 299-309. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.917

9. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med Overseas Ed 1999; 340: 115-126.

10. Favero G., Paganelli C., Buffoli B., Rodella L.F., Rezzani R. Endothelium and Its Alterations in Cardiovascular Diseases: Life Style Intervention. Biomed Res Int 2014; 2014: 801896. DOI: 10.1155/2014/801896

11. Vita J.A. Endothelial Function. Circulation 2011; 124(25): e906-e912. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.078824

12. Сергеева Е.В., Садыкова Д.И. Эндотелин-1 как маркер эндотелиальной дисфункции при различных формах эссенциальной артериальной гипертензией у подростков. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61(4): 176-177.

13. АхметзяновВ.Ф., Латфуллин И.А., Нигматуллина Р.Р. Современные представления о роли серотонинергической системы в регуляции сердечно-сосудистой деятельности в норме и патологии. Казанский медицинский журнал 2006; 2: 119-121.

14. Davies P.F., Spaan J.A., Krams R. Shear stress biology of the endothelium. Ann of Biomed Engin 2005; 33(12): 17141718. DOI: 10.1007/s10439-005-8774-0

15. Khaddaj Mallat R., Mathew John C., Kendrick D.J., Braun A.P. The vascular endothelium: A regulator of arterial tone and interface for the immune system. Crit Rev Clin Lab Sci 2017; 54(7-8): 458-470. DOI: 10.1080/10408363.2017.1394267

16. Дремина Н.Н., Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Эндотели-ны в норме и патологии. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2016; 10: 210-214.

17. Iglarz M., Schiffrin E.L. Role of endothelin-1 in hypertension. Curr Hypertens Rep 2003; 5(2): 144-148. DOI: 10.1007/s11906-003-0071-4

18. Chan E.A., Buckley B., Farraj A.K., Thompson L.C. The heart as an extravascular target of endothelin-1 in particulate matter-induced cardiac dysfunction. Pharmacol Ther 2016; 165: 63-78. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2016.05.006

19. Cesari M., Pavan E., Sacchetto A., Rossi G.P. Endothelin-1: a scientist’s curiosity, or a real player in ischemic heart disease? Am Heart J 1996; 132(6): 1236-1243. DOI: 10.1016/s0002-8703(96)90468-8

20. Marin E., Sessa W.C. Role of endothelial-derived nitric oxide in hypertension and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007; 16(2): 105-110. DOI: 10.1097/MNH.0b013e328017f893

21. Incalza M.A., D’Oria R., Natalicchio A., Perrini S., Lavio-la L., Giorgino F. Oxidative stress and reactive oxygen species in endothelial dysfunction associated with cardiovascular and metabolic diseases. Vascul Pharmacol 2018; 100: 1-19. DOI: 10.1016/j.vph.2017.05.005

22. Barath A., Turi S., Nemeth I., Bereczki C., Gellen B., Haszon I. et al. Different pathomechanisms of essential and obesity-associated hypertension in adolescents. Pediatr Nephrol 2006; 21(10): 1419-1425. DOI: 10.1007/s00467-006-0215-2

23. Neunteufl T., Heher S., Katzenschlager R., Wolfl G., Kost-ner K., Maurer G. et al. Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain. Am J Cardiol 2000; 86(2): 207-210. DOI: 10.1016/S0002-9149(00)00857-2

24. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T., Nishimura R.A., Holmes Jr.D.R., Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunc-tion. Circulation 2000; 101: 948-954. DOI: 10.1161/01.cir.101.9.948

25. Neil H.A., Hammond T., Huxley R., Matthews D.R., Humphries S.E. Extent of underdiagnosis of familial hypercho-lesterolaemia in routine practice: prospective registry study. BMJ 2000; 321(7254): 148. DOI: 10.1136/bmj.321.7254.148

26. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J., Celermajer D., Charbonneau F., Creager M.A. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. J Am Coll Cardiol 2002; 39(2): 257-265. DOI: 10.1016/s0735-1097(01)01746-6

27. Nishiyama H., Richardson R.S. Ultrasound Assessment of Flow-Mediated Dilation: A Tutorial. Hypertension 2010; 55(5): 1075-1085. DOI: 0.1161/HYPERTENSIONA-HA.110.150821

28. Tousoulis D., Kampoli A.-M., Tentolouris Nikolaos Papageor-giou C, Stefanadis C. The Role of Nitric Oxide on Endothelial Function. Curr Vasc Pharmacol 2012; 10(1): 4-18. DOI: 10.2174/157016112798829760

29. Aflyatumova G.N., Nigmatullina R.R., Sadykova D.I., Chi-bireva M.D., Fugetto F, Serra R. Endothelin-1, nitric oxide, serotonin and high blood pressure in male adolescents. Vasc Health Risk Manag 2018; 14: 213-223. DOI: 10.2147/VHRM.S170317

30. Klinger J.R., Abman S.H., Gladwin M.T. Nitric oxide deficiency and endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188(6): 639-646. DOI: 10.1164/rccm.201304-0686PP

31. Lo H.C., Lin S.C., Wang Y.M. The relationship among serum cytokines, chemokine, nitric oxide, and leptin in children with type 1 diabetes mellitus. Clin Biochem 2004; 37(8): 666— 672. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2004.02.002

32. Hsu C.N., Lu P.C., Lo M.H., Lin I.C., Tain Y.L. The Association between Nitric Oxide Pathway, Blood Pressure Abnormalities, and Cardiovascular Risk Profile in Pediatric Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci 2019; 20(21): 5301. DOI: 10.3390/ijms20215301

33. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Georgakopoulos D., Hatcher G, Betteridge D.J., Deanfield J.E. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to the lipopro-tein(a) level. J Clin Invest 1994; 93: 50-55.

34. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhal-ter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111e5.

35. Aggoun Y., Szezepanski I., Bonnet D. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events in children. Pediatr Res 2005; 58: 173-178. DOI: 10.1203/01.PDR.0000170900.35571.CB

36. Aggoun Y., Bonnet D., Sidi D., Girardet J.P., Bucker E., Polak M. et al. Arterial mechanical changes in children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2070-2075. DOI: 10.1161/01.atv.20.9.2070

37. Vlahos A.P., Naka K.K., Bechlioulis A., Theoharis P., Vaka-lis K., Moutzouri E. et al. Endothelial Dysfunction, But Not Structural Atherosclerosis, Is Evident Early in Children With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Pediatr Cardiol 2013; 35(1): 63-70. DOI: 10.1007/s00246-013-0742-0

38. Mietus-Snyder M., Malloy M.J. Endothelial dysfunction occurs in children with two genetic hyperlipidemias: Improvement with antioxidant vitamin therapy. J Pediatrics 1998; 133(1): 35-40. DOI: 10.1016/s0022-3476(98)70174-x

39. De Jongh S., Lilien M.R., Bakker H.D., Hutten B.A., Kaste-lein J.J.P., Stroes E.S.G. Family history of cardiovascular events and endothelial dysfunction in children with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002; 163(1): 193197. DOI: 10.1016/s0021-9150(02)00003-5

40. Jehlicka P., Stozicky F., Mayer Jr. O., Varvarovska J., Racek J., Trefil L. et al. Asymmetric dimethylarginine and the effect of folate substitution in children with familial hypercholesterolemia and diabetes mellitus type 1. Physiol Res 2009; 58: 179-184.

41. Fabbri-Arrigoni F.I., Clarke L., Wang G., Charakida M., Ellins E., Halliday N. et al. Levels of circulating endothelial cells and colony-forming units are influenced by age and dys-lipidemia. Pediatr Res 2012; 72(3): 299-304. DOI: 10.1038/pr.2012.76

42. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., Туровая А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.Н. Физиологические функции сосудистого эндотелия. Фундаментальные исследования 2011; 11(3): 611-617.

43. Голивец Т.П., Дубоносова Д.Г., Осипова О.А., Петрова Г.Д. Эффекты эндотелина-1 в развитии и прогрессировании метаболического синдрома и других социально значимых неинфекционных заболеваний (обзор литературы). Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация 2017; 19(268): 5-19.

44. Boren J., Chapman M.J., Krauss R.M., Packard C.J., Bent-zon J.F., Binder C. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2020; 1(24): 2313-2330. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz962

45. Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L., Beam C., Birt-cher K.K., Blumenthal R.S. et al. 2018 AhA/ACC/AaCvPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019; 139(25): e1082-e1143. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000625

46. Luirink I.K., Wiegman A., Kusters D.M., Hof M.H., Groothoff J.W., de Groot E. et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. New Engl J Med 2019; 381(16): 1547-1556. DOI: 10.1056/nejmoa1816454