Полногеномное секвенирование у детей с эпилепсией и нарушениями развития

Прогресс генетических методов диагностики и значительное улучшение качества секвенирования нового поколения (NGS) привели к революции в изучении генетики эпилепсии. Полногеномное секвенирование является «золотым стандартом» в генетических исследованиях при эпилепсии.
Материал и методы. Полногеномное секвенирование выполнено у 168 пробандов в возрасте от 1 мес до 18 лет с предполагаемым диагнозом генетической эпилепсии. Полногеномное секвенирование назначалось пациентам, у которых, наряду с эпилепсией, отмечались задержка психоречевого развития и/или двигательные нарушения и расстройства поведения.
Результаты. По результатам полногеномного секвенирования генетические варианты, имеющие отношение к фенотипу заболевания, выявлены у 137 (81,5%) из 168 детей, вариации числа копий ДНК отмечались у 14 (8,3%) из 168 больных. Варианты с неясным клиническим значением описаны у 35 (25,54%) из 137 пациентов с выявленными генетическими вариантами, имеющими отношение к фенотипу. У остальных 102 (74,45%) из 137 больных выявленные каузативные генетические варианты описывались как вероятно патогенные и патогенные. У 37 (27%) из 137 больных выявлены моногенные энцефалопатии развития и эпилептические, при этом их спектр был чрезвычайно широким (от 1-го до 97-го типа). У 52 (37,9%) из 137 детей подтверждено наличие конкретного генетического синдрома вне рамок энцефалопатии развития и эпилептической, классифицированных в OMIM.
Заключение. Результаты подтверждают высокую информативность полногеномного секвенирования в группе детей с сочетанием эпилепсии, интеллектуальных, двигательных и поведенческих расстройств. В большинстве случаев результаты позволяют либо назначить генотип-ориентированное симптоматическое (реже — патогенетическое) лечение, либо рационально обосновать тактику дальнейшего наблюдения и обследования, а также повысить эффективность медико-генетического консультирования. Авторы выражают искреннюю благодарность Благотворительному фонду медико-социальных генетических проектов помощи «Геном жизни» за содействие в проведении полногеномного секвенирования большинства описываемых больных.

1. Шарков А.А., Шаркова И.В., Белоусова Е.Д., Дадали Е.Л. Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептических энцефалопатий. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2016; 116(9–2): 67–73.

2. Leu C., Stevelink R., Smith A.W., Goleva S.B., Kanai M., Ferguson L., et al. Epi25 Consortium; Lal D. Polygenic burden in focal and generalized epilepsies. Brain 2019; 142(11): 3473–3481. DOI: 10.1093/brain/awz292

3. Thakran S., Guin D., Singh P., Singh P., Kukal S., Rawat C. et al. Genetic Landscape of Common Epilepsies: Advancing towards Precision in Treatment. Int J Mol Sci 2020; 21(20): 7784. DOI: 10.3390/ijms21207784

4. OMIM (An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders) https://www.omim.org/search?index=entry&start=1&limit=10&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&search=DDE / Ссылка активна на 13.02.2024.

5. OMIM (An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders) https://www.omim.org/entry/610443?-search=%23610443&highlight=610443 / Ссылка активна на 13.02.2024.

6. Koolen D.A., Morgan A., de Vries B.B.A. Koolen-de Vries Syndrome. 2010 Jan 26 [updated 2023 Feb 2. In: GeneReviews® [Internet. Editors Adam M.P., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Gripp K.W., Amemiya A. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023

7. Raga S., Specchio N., Rheims S., Wilmshurst J.M. Developmental and epileptic encephalopathies: recognition and approaches to care. Epileptic Disord 2021; 23(1): 40–52. DOI: 10.1684/epd.2021.1244

8. Lee S., Karp N., Zapata-Aldana E., Sadikovic B., Yang P., Balci T.B., Prasad A.N. Genetic Testing in Children with Epilepsy: Report of a Single-Center Experience. Can J Neurol Sci 2021; 48(2): 233–244. DOI: 10.1017/cjn.2020.167

9. Colin E., Duffourd Y., Tisserant E., Relator R., Bruel A.L., Tran Mau-Them F. et al. A OMIXCARE: OMICS technologies solved about 33% of the patients with heterogeneous rare neuro-developmental disorders and negative exome sequencing results and identified 13% additional candidate variants. Front Cell Dev Biol 2022; 10: 1021785. DOI: 10.3389/fcell.2022.1021785

10. Rehm H.L., Bale S.J., Bayrak-Toydemir P., Berg J.S., Brown K.K., Deignan J.L., et al. Working Group of the American College of Medical Genetics and Genomics Laboratory Quality Assurance Commitee. ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing. Genet Med 2013; 15(9): 733–747. DOI: 10.1038/gim.2013.92

11. De Cario R., Kura A., Suraci S., Magi A., Volta A., Marcucci R. et al. Sanger Validation of High-Throughput Sequencing in Genetic Diagnosis: Still the Best Practice? Front Genet 2020; 11: 592588. DOI: 10.3389/fgene.2020.592588

12. Souche E., Beltran S., Brosens E., Belmont J.W., Fossum M., Riess O. et al. Recommendations for whole genome sequencing in diagnostics for rare diseases. Eur J Hum Genet 20022; 30: 1017–1021. DOI: 10.1038/s41431–022–01113-x

13. Bauer P., Kandaswamy K.K., Weiss M.E.R., Paknia O., Werber M., Bertoli-Avella A.M. et al. Development of an evidence- based algorithm that optimizes sensitivity and specificity in ES-based diagnostics of a clinically heterogeneous patient population. Genet Med 2019; 21(1): 53–61. DOI: 10.1038/s41436–018–0016–6

14. Hebbar M., Mefford H.C. Recent advances in epilepsy genomics and genetic testing. F1000Res. 2020; 9: F1000 Faculty Rev-185. DOI: 10.12688/f1000research.21366.1

15. He Z., Li Y., Zhao X., Li B. Dravet syndrome: Advances in etiology, clinical presentation, and treatment. Epilepsy Res 2022; 188: 107041. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2022.107041

16. Goodspeed K., Bailey R.M., Prasad S., Sadhu C., Cardenas J.A., Holmay M. et al. Gene Therapy: Novel Approaches to Targeting Monogenic Epilepsies. Front Neurol 2022; 13: 805007. DOI: 10.3389/fneur.2022.805007

17. Fujii T., Ito Y., Takahashi S., Shimono K., Natsume J., Yanagihara K. et al. Outcome of ketogenic diets in GLUT1 deficiency syndrome in Japan: a nationwide survey. Brain Dev 2016; 38: 628–637. DOI: 10.1016/j.braindev.2016.01.002

18. Григорьева А.В., Дорофеева М.Ю., Перминов В.С., Белоусова Е.Д. Ретроспективный анализ эффективности и переносимости лечения эверолимусом фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом. Альманах клинической медицины 2020; 48(1): 1–6.

19. Zimmern V., Minassian B., Korff C. A Review of Targeted Therapies for Monogenic Epilepsy Syndromes. Front Neurol 2022; 13: 829116. DOI: 10.3389/fneur.2022.829116

20. Balestrini S., Chiarello D., Gogou M., Silvennoinen K., Puvirajasinghe C., Jones W.D. et al. Real-life survey of pitfalls and successes of precision medicine in genetic epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92(10): 1044–1052. DOI: 10.1136/jnnp-2020

21. Lamb Y.N. Ganaxolone: First Approval. Drugs 2022; 82(8): 933–940. DOI: 10.1007/s40265–022–01724–0

22. Wirrell E.C., Hood V., Knupp K.G., Meskis M.A., Nabbout R., Scheffer I.E. et al. International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome. Epilepsia. 2022;63(7):1761–1777. DOI: 10.1111/epi.17274

23. Leonard H., Downs J., Benke T.A., Swanson L., Olson H., Demarest S. CDKL5 deficiency disorder: clinical features, diagnosis, and management. Lancet Neurol 2022; 21(6): 563–576. DOI: 10.1016/S1474–4422(22)00035–7

24. Samanta D. PCDH19-Related Epilepsy Syndrome: A Comprehensive Clinical Review. Pediatr Neurol 2020; 105: 3–9. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.10.009

25. de Coo I.F.M., Jesse S., Le T.L., Sala C.; European Phelan–McDermid syndrome consortium. Consensus recommendations on Epilepsy in Phelan–McDermid syndrome. Eur J Med Genet 2023; 66(6): 104746. DOI: 10.1016/j.ejmg.2023.104746

26. Walinga M., Jesse S., Alhambra N.; European Phelan-McDermid syndrome consortium; Van Buggenhout G. Consensus recommendations on altered sensory functioning in Phelan-Mc-Dermid syndrome. Eur J Med Genet 2023; 66(5): 104726. DOI: 10.1016/j.ejmg.2023.104726

27. San José Cáceres A., Landlust A.M., Carbin J.M.; European Phelan–McDermid Syndrome consortium; Loth E. Consensus recommendations on sleeping problems in Phelan– McDermid syndrome. Eur J Med Genet 2023; 66(6): 104750. DOI: 10.1016/j.ejmg.2023.104750

28. Striano P., Minassian B.A. From Genetic Testing to Precision Medicine in Epilepsy. Neurotherapeutics 2020; 17(2): 609–615. DOI: 10.1007/s13311–020–00835–4