Патогенетические аспекты развития расстройств аутистического спектра

В настоящее время отмечается рост числа пациентов с диагнозом «расстройства аутистического спектра» в силу широкой трактовки критериев для постановки этого диагноза и реальным увеличением количества детей с нарушением коммуникативной и поведенческой функций. Встречаются разные по своей причине, но клинически схожие состояния, которые относят в данную группу. Однако различие в патогенетических причинах может потребовать разных подходов в лечении — подборе фармакологических и педагогических методов терапии и реабилитации этих клинических состояний. В настоящей статье обсуждены возможные причины развития комплекса расстройств аутистического спектра идиопатического (аутохтонного, первичного) характера, т.е. в отсутствие указаний на то, что у ребенка имеются состояния или заболевания, которые могут приводить к этому симптомокомплексу (синдромальные расстройства аутистического спектра): перинатальные нарушения, микроаномалии структур мозга, вялотекущие инфекции (например, цитомегаловирусная инфекция с вялотекущим энцефалитом), аутоиммунное поражение мозга, хромосомные и генетические заболевания. При обсуждении расстройств аутистического спектра или аутизма без указанных состояний предполагают также генетическую модель, но с включением большого числа генов-кандидатов, без указания четкого вклада каждого гена в патогенность.

 Многочисленные исследования показывают, что механизм этих нарушений при аутохтонном заболевании связан с нарушением синаптической передачи, изменением онтогенеза нервной системы в условиях комбинаций генетических нарушений, а также возникающими вследствие этого механизмами аутовоспалительных изменений в структурах центральной нервной системы. Изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера, воспаление и нарушение работы глимфатической системы также рассматриваются как вероятные механизмы патофизиологии расстройств аутистического спектра. Возникающие в результате нарушения синаптогенеза, дифференцировки и нейрогенеза, эксайтотоксичность нейротрансмиттеров и их метаболитов достоверно вносят вклад в формирование поддержание данного процесса

1. Belardinelli C., Raza M., Taneli T. Comorbid Behavioral Problems and Psychiatric Disorders in Autism Spectrum Disorders. J Child Dev Disord 2016; 2: 11. DOI: 10.4172/2472-1786.100019

2. Белоусова Е.Д., Заваденко Н.Н. Эпилепсия и расстройства аутистического спектра у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018; 118(5–2): 80–85. DOI: 10.17116/jnevro20181185280

3. Guastello A.D., Lieneman C., Bailey B., Munson M., Barthle-Herrera M., Higham M. et al. Case report: Co-occurring autism spectrum disorder (Level One) and obsessive-compulsive disorder in a gender-diverse adolescent. Front Psychiatry 2023; 14: 1072645. DOI: 10.3389/fpsyt.2023.1072645

4. Kim Y.R., Song D.Y., Bong G., Han J.H., Kim J.H., Yoo H.J. Clinical characteristics of comorbid tic disorders in autism spectrum disorder: exploratory analysis. Child Adolesc Psychiatry Ment Health 2023; 17(1): 71. DOI: 10.1186/s13034-023-00625-8

5. Chandler S., Carcani-Rathwell I., Charman T., Pickles A., Loucas T., Meldrum D. et al. Parent-reported gastro-intestinal symptoms in children with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2013; 43(12): 2737–2747. DOI: 10.1007/s10803-013-1768-0

6. Goetting M.G., Reijonen J. Pediatric insomnia: a behavioral approach. Prim Care 2007; 34(2): 427–435. DOI: 10.1016/j.pop.2007.04.005

7. Chen H., Yang T., Chen J., Chen L., Dai Y., Zhang J. et al. Sleep problems in children with autism spectrum disorder: a multicenter survey. BMC Psychiatry 2021; 21(1): 406. DOI: 10.1186/s12888-021-03405-w

8. Boutros N.N., Lajiness-O’Neill R., Zillgitt A., Richard A.E., Bowyer S.M. EEG changes associated with autistic spectrum disorders. Neuropsychiatr Electrophysiol 2015; 1: 3. DOI: 10.1186/s40810-014-0001-5

9. Cohen S., Conduit R., Lockley S.W., Rajaratnam S.M., Cornish K.M. The relationship between sleep and behavior in autism spectrum disorder (ASD): a review. J Neurodevelop Disord 2014; 6: 44. DOI: 10.1186/1866-1955-6-44

10. Idring S., Rai D., Dal H., Dalman C., Sturm H., Zander E. et al. Autism Spectrum Disorders in the Stockholm Youth Cohort: Design, Prevalence and Validity. PLoS One 2012; 7(7): e41280. DOI: 10.1371/journal.pone.0041280

11. The SPARK Consortium. SPARK: A US Cohort of 50,000 Families to Accelerate Autism Research. Neuroview 2018; 97: 488–493. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.01.015

12. Cohen S., Conduit R., Lockley S.W., Rajaratnam S.M., Cornish K.M. et al. The relationship between sleep and behavior in autism spectrum disorder (ASD): a review. J Neurodevelop Disord 2014; 6: 44. DOI: 10.1186/1866-1955-6-44

13. Бобылова М.Ю., Печатникова Н.Л. Генетика аутизма (Обзор зарубежной литературы). Русский журнал детской неврологии 2013; 8(3): 31–45. DOI: 10.17650/2073-8803-2013-8-3-31-45

14. Wei H., Zou H., Sheikh A.M., Malik M., Dobkin C., Brown W.T., Li X. IL-6 is increased in the cerebellum of autistic brain and alters neural cell adhesion, migration and synaptic formation. J Neuroinflammation 2011; 8: 52. DOI: 10.1186/1742-2094-8-52

15. Mercati O., Huguet G., Danckaert A., André-Leroux G. CNTN6 mutations are risk factors for abnormal auditory sensory perception in autism spectrum disorders. Molecular Psychiatry 2017; 22(4): 625–633. DOI: 10.1038/mp.2016.61

16. Чернов А.Н. Патофизиологические механизмы развития аутизма у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120(3): 97–108. DOI: 10.17116/jnevro202012003197

17. El-Ansary A., Al-Ayadhi L. GABAergic/glutamatergic imbalance relative to excessive neuroinflammation in autism spectrum disorders. J Neuroinflammation 2014; 11: 189. DOI: 10.1186/s12974-014-0189-0

18. Li Q., Chen C.F., Wang D.Y., Lü Y.T., Huan Y., Fang S.X. et al. Changes in growth factor levels in the cerebrospinal fluid of autism patients after transplantation of human umbilical cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells. Genet Mol Res 2016; 15(2). DOI: 10.4238/gmr.15027526

19. Nedergaard M., Goldman S.A. Glymphatic failure as a final common pathway to dementia. Science 2020; 370(6512): 50– 56. DOI: 10.1126/science.abb8739

20. Chen H., Yang T., Chen J., Chen L., Dai Y., Zhang J. et al. Sleep problems in children with autism spectrum disorder: a multicenter survey. BMC Psychiatry 2021; 21(1): 406. DOI: 10.1186/s12888-021-03405-w

21. Jessen N.A., Munk A.S., Lundgaard I., Nedergaard M. The Glymphatic System: A Beginner’s Guide. Neurochem Res 2015; 40(12): 2583–2599. DOI: 10.1007/s11064-015-1581-6

22. Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M.J., Liao Y., Thiyagarajan M. et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013; 342(6156): 373–377. DOI: 10.1126/science.1241224

23. Reddy O.C., Van der Werf Y.D. The Sleeping Brain: Harnessing the Power of the Glymphatic System through Lifestyle Choices. Brain Sci 2020; 10(11): 868. DOI: 10.3390/brainsci10110868

24. Hablitz L.M., Nedergaard M. The Glymphatic System: A Novel Component of Fundamental Neurobiology. J Neurosci 2021; 41(37): 7698–7711. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0619-21.2021

25. Kress B.T., Iliff J.J., Xia M., Wang M., Wei H.S., Zeppenfeld D. et al. Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain. Ann Neurol 2014; 76(6): 845–861. DOI: 10.1002/ana.24271

26. Wang M., Ding F., Deng S., Guo X., Wang W., Iliff J.J. et al. Focal Solute Trapping and Global Glymphatic Pathway Impairment in a Murine Model of Multiple Microinfarcts. J Neurosci 2017; 37(11): 2870–2877. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2112-16.2017

27. Erickson M.A., Hartvigson P.E., Morofuji Y., Owen J.B., Butterfield D.A., Banks W.A. Lipopolysaccharide impairs amyloid β efflux from brain: altered vascular sequestration, cerebrospinal fluid reabsorption, peripheral clearance and transporter function at the blood-brain barrier. J Neuroinflammation 2012; 9: 150. DOI: 10.1186/1742-2094-9-150

28. Verheggen I.C.M., Van Boxtel M.P.J., Verhey F.R.J., Jansen J.F.A., Backes W.H. Interaction between blood-brain barrier and glymphatic system in solute clearance. Neurosci Biobehav Rev 2018; 90: 26–33. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2018.03.028

29. Plog B.A., Dashnaw M.L., Hitomi E., Peng W., Liao Y., Lou N. et al. Biomarkers of traumatic injury are transported from brain to blood via the glymphatic system. J Neurosci 2015; 35(2): 518–26. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3742-14.2015

30. McGeer P.L., McGeer E.G. Local neuroinflammation and the progression of Alzheimer’s disease. J Neurovirol 2002; 8(6): 529–538. DOI: 10.1080/13550280290100969

31. Патлай Н.И., Сотников Е.Б., Тучина О.П. Роль микроглиальных цитокинов в модуляции нейрогенеза во взрослом мозге. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2020; 5(15): 23. DOI: 10.17513/mjpfi.13062

32. Солнцева Е.И., Рогозин П.Д., Скребицкий В.Г. Метаботропные глутаматные рецепторы первой группы (mGluR1/5) и нейродегенеративные заболевания. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(4): 54–64. DOI: 10.25692/ACEN.2019.4.8

33. Canitano R. Epilepsy in autism spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatry 2007; 16(1): 61–66. DOI: 10.1007/ s00787-006-0563-2

34. Vargas D.L., Nascimbene C., Krishnan C., Zimmerman A.W., Pardo C.A. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol 2005; 57(1): 67–81. DOI: 10.1002/ana.20315

35. Abrahams B.S., Geschwind D.H. Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology. Nat Rev Genet 2008; 9(5): 341–55. DOI: 10.1038/nrg2346

36. Wei H., Zou H., Sheikh A.M., Malik M., Dobkin C., Brown W.T. et al. IL-6 is increased in the cerebellum of autistic brain and alters neural cell adhesion, migration and synaptic formation. J Neuroinflammation 2011; 8: 52. DOI: 10.1186/1742-2094-8-52

37. Mrak R.E., Griffinbc W.S. The role of activated astrocytes and of the neurotrophic cytokine S100B in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2001; 22(6): 915– 922. DOI: 10.1016/s0197–4580(01)00293-7

38. Abboud T., Rohde V., Mielke D. Mini review: Current status and perspective of S100B protein as a biomarker in daily clinical practice for diagnosis and prognosticating of clinical outcome in patients with neurological diseases with focus on acute brain injury. BMC Neurosci 2023; 24: 38. DOI: 10.1186/s12868-023-00807-2

39. Chang Q., Yang H., Wang M., Wei H., Hu F. Role of Microtubule-Associated Protein in Autism Spectrum Disorder. Neurosci Bull 2018; 34(6): 1119–1126. DOI: 10.1007/s12264-018-0246-2

40. Zheng Z., Zheng P., Zou X. Peripheral Blood S100B Levels in Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Autism Dev Disord 2021; 51(8): 2569–2577.

41. Голубова Т.Ф., Цукурова Л.А., Корсунская Л.Л., Осипян Р.Р., Власенко С.В., Савчук Е.А. Белок S100В в крови детей с расстройствами аутистического спектра. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019; 119(12): 76–83. DOI: 10.17116/jnevro201911912176

42. Di Sante G., Amadio S., Sampaolese B., Clementi M.E., Valentini M., Volonté C. et al. The S100B Inhibitor Pentamidine Ameliorates Clinical Score and Neuropathology of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Mouse Model. Cells 2020; 9(3): 748. DOI: 10.3390/cells9030748

43. Ottum P.A., Arellano G., Reyes L.I., Iruretagoyena M., Naves R. Opposing Roles of Interferon-Gamma on Cells of the Central Nervous System in Autoimmune Neuroinflammation. Front Immunol 2015; 6: 539. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00539

44. Никитина Е.А., Новиков В.А. Роль нейронспецифической енолазы в патогенезе гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей. Практическая медицина 2022; 20: 29–33. DOI: 10.32000/2072-1757-2022-5-29-33

45. Heuer L.S., Croen L.A., Jones K.L., Yoshida C.K., Hansen R.L., Yolken R. et al. An Exploratory Examination of Neonatal Cytokines and Chemokines as Predictors of Autism Risk: The Early Markers for Autism Study. Biol Psychiatry 2019; 86(4): 255–264. DOI: 10.1016/j.biopsych.2019.04.037

46. Tang G., Gudsnuk K., Kuo S.H., Cotrina M.L., Rosoklija G., Sosunov A. et al. Loss of mTOR-dependent macroautophagy causes autistic-like synaptic pruning deficits. Neuron 2014; 83(5): 1131–1143. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.07.040

47. Monastero R.N., Pentyala S. Cytokines as Biomarkers and Their Respective Clinical Cutoff Levels. Int J Inflam 2017; 2017: 4309485. DOI: 10.1155/2017/4309485

48. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014; 6(10): a016295. DOI: 10.1101/cshperspect.a016295

49. Bae H., Barlow A.T., Young H., Valencia J.C. Interferon γ: An Overview of Its Functions in Health and Disease. In Encyclopedia of Immunobiology. Editor Ratcliffe M.J.H. Academic Press: Oxford, 2016; pp. 494–500. DOI: 10.1016/B978-0-12-374279-7.10006-2