Синдром Прадера–Вилли с атипичной делецией 15q вследствие несбалансированной транслокации между хромосомами 13 и 15

Синдром Прадера–Вилли (OMIM #176270) — мультисистемное заболевание, обусловленное различными генетическими механизмами: либо делецией в районе q11.2–q13 отцовской хромосомы 15, либо материнской однородительской дисомией хромосомы 15, либо патологией импринтинга генов в проксимальной части длинного плеча хромосомы 15. Наиболее частой является делеция 15q11.2–q13 размером примерно 6 млн п.н., которая, как правило, возникает de novo. Однако описаны редкие случаи делеции 15q11.2–q13 при несбалансированных транслокациях с вовлечением хромосомы 15. Различные диагностические методы, такие как стандартное цитогенетическое исследование, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) или микроматричная сравнительная геномная гибридизация необходимы не только для несомненного подтверждения клинического диагноза синдрома Прадера–Вилли, но и для установления механизмов формирования и происхождения хромосомного дисбаланса у пациента с синдромом Прадера–Вилли.

Цель исследования. Установление происхождения нетипичной делеции 15q у пациента с синдромом Прадера–Вилли.

Методы исследования. Стандартное цитогенетическое исследование, FISH с ДНК-зондами на хромосомы 13 и 15, хромосомный микроматричный анализ.

Результаты. При хромосомном микроматричном анализе пациента с аномальным фенотипом установлена делеция 15q11.2– q13.3 размером 8,7 млн п.н. Молекулярно-цитогенетическое обследование родителей пациента выявило у отца реципрокную транслокацию между хромосомами 13 и 15. Делеция 15q11.2–q13.3 у пациента стала следствием 2:2 патологической мейотической сегрегации отцовской реципрокной транслокации по совместному 2-му типу.

Заключение. Комплексный цитогеномный подход в диагностике хромосомной патологии, ассоциированной с фенотипом синдрома Прадера–Вилли, позволяет не только точно определять количество геномных копий участков ДНК в районе q11– q13 хромосомы 15, но и детализировать структуру и происхождение геномного дисбаланса. Такая информация предоставляет возможность для более эффективного медико-генетического консультирования семьи с больным ребенком и выбора тактики последующей пренатальной или преимплантационной диагностики.

1. Cassidy S.B., Schwartz S., Miller J.L., Driscoll D.J. Prader-Willi syndrome. Genet Med 2012: 14(1): 10-26. DOI: 10.1038/gim.0b013e31822bead0

2. Ho-Ming L. Adult Prader-Willi syndrome: an update on management. Case Rep Genet 2016; 2016: 5251912. DOI: 10.1155/2016/5251912

3. Holm V.A., Cassidy S.B., Butler M.G., Hanchett J.M., Greenswag L.R., Whitman B.Y. et al. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993; 91(2): 398-402.

4. Angulo M.A., Butler M.G., Cataletto M.E. Prader-Willi syndrome: a review of clinical, genetic, and endocrine findings. J Endocrinol Invest 2015; 38: 1249-1263. DOI: 10.1007/ s40618-015-0312-9

5. Butler M.G., Hartin S.N., Hossain W.A., Manzardo A.M., Kimonis V., Dykens E. et al. Molecular genetic classification in Prader-Willi syndrome: a multisite cohort study. J Med Genet 2019; 56: 149-153. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105301

6. Cheon C.K. Genetics of Prader-Willi syndrome and Prader- Will-like syndrome. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016; 21: 126-135. DOI: 10.6065/apem.2016.21.3.126

7. Kim S.J., Miller J.L., Kuipers P.J., German J.R., Beaudet A.L., Sahoo T., Driscoll D.J. Unique and atypical deletions in Prader-Willi syndrome reveal distinct phenotypes. Eur J Hum Genet 2012; 20: 283-290. DOI: 10.1038/ejhg.2011.187

8. Xefteris A., Sekerli E., Arampatzi A. Charisiou S., Oikonomidou E., Efstathiou G. et al. Expanded Prader-Willi syndrome due to an unbalanced de novo translocation t(14;15). Report and review of the literature. Cytogenet Genome Res 2019; 159(3): 109-118. DOI: 10.1159/000504159

9. Horsthemke B., Buiting K. Imprinting defects on human chromosome 15. Cytogenet Genome Res 2006; 113: 292-299. DOI: 10.1159/000090844

10. Butler M.G., Duis J. Chromosome 15 Imprinting Disorders: Genetic Laboratory Methodology and Approaches. Front Pediatr 2020; 8: 154. DOI: 10.3389/fped.2020.00154

11. Butler M.G. 15q11.2 BP1-BP2 microdeletion. J Intellect Disabil Res 2017; 61(6): 568-579. DOI: 10.1111/jir.12382

12. Ziats M.N., Goin-Kochel R.P., Berry L.N., Ali M., Ge J., Guffey D. et al. The complex behavioral phenotype of 15q13.3 microdeletion syndrome. Genet Med 2016; 11(18): 1111- 1118. DOI: 10.1038/gim.2016.9

13. Alsagob M., Salih M.A., Hamad M., Al-Yaffe Y., Al-Zahrani J., Al-Bakheet A. et al. First report of two successive deletion on chromosome 15q13 cytogenetic bands in a boy and girl: additional data to 15q13.3 syndrome with a report of high IQ patient. Mol Cytogen 2019; 12: 21. DOI: 10.1186/s 13039- 019-0432-6

14. Lowther C., Costain G., Stavropoulos D.J., Melvin R., Silversides C. K., Andrade D. M. et al. Delineating the 15q13.3 microdeletion phenotype: a case series and comprehensive review of the literature. Genet Med 2015; 17: 149-157. DOI: 10.1038/gim.2014.83

15. Pujana M.A., Nadal M., Guitart M., Armengol L., Gratacos M., Estvill X. Human chromosome 15 q11-q14 regions of rearrangements contain clusters of LCR15 duplicons. Eur J Hum Genet 2002; 10(1): 26-35. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200760

16. Vollger M.R., Guitart X., Dishuck P.C., Mercuri L., Harvey W..T, Gershman A. et al. Segmental duplications and their variation in a complete human genome. Science. 2022; 376(6588): eabj6965. DOI: 10.1126/science.abj6965

17. Gardner R.J., Amor D.J. Gardner and Sutherland’s Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling (5 ed.) Oxford University Press, 2018; 134-212.

18. Verdoni A., Hu J., Surti U., Babcock M., Sheehan E., Clemens M. et al. Reproductive outcomes in individuals with chromosomal reciprocal translocations. Genet Med 2021; 23: 1753-1760. DOI: 10.1038/s41436-021-01195-w