Клиническая и генетическая гетерогенность SATB2-ассоциированного синдрома

SATB2-ассоциированный синдром (SAS; OMIM: 612313), ранее известный как синдром Гласс, — редкое наследственное заболевание, характеризующееся интеллектуальным дефицитом, черепно-лицевыми аномалиями, особенностями лицевого фенотипа и аномалиями зубов. Это заболевание обусловлено патогенными генетическими вариантами в гене SATB2 или интерстициальными делециями, затрагивающими регион 2q32–q33. В статье представлены два клинических случая SATB2-ассоциированного синдрома. Пациент 1 — трехлетняя девочка с задержкой развития, нарушением речи, характерным лицевым фенотипом и аномалиями зубов. Полное секвенирование экзома выявило de novo гетерозиготный патогенный миссенс-вариант с. 1165С>T в гене SATB2 (NM_001172509.2, p.Arg389Cys). Пациент 2 — девочка 3 лет 9 мес, у которой имелись более выраженные фенотипические особенности, включая дефицит массы тела, задержку развития, микроцефалию, расщелину неба, паховую грыжу и аномалии развития зубов и нижней челюсти. Полногеномное секвенирование и хромосомный микроматричный анализ выявили делецию 2q33.1–q34 (12,97 Мб) в гетерозиготном состоянии. Вариабельность клинических признаков в этих случаях, по-видимому, обусловлена различными типами генетических вариантов. Нами представлены подробные клинические характеристики пациентов, проведен сравнительный анализ генотип-фенотип-корреляции между различными формами одного и того же заболевания по данным наших пациентов и ранее описанных в литературе.

1. Zarate Y.A., Fish J.L. SATB2-associated syndrome: Mechanisms, phenotype, and practical recommendations. Am J Med Genet A 2017; 173(2): 327–337. DOI: 10.1002/ajmg.a.38022

2. Bengani H., Handley M., Alvi M., Ibitoye R., Lees M., Lynch S.A. et al. Clinical and molecular consequences of disease-associated de novo mutations in SATB2. Genet Med 2017; 19(8): 900–908. DOI: 10.1038/gim.2016.211

3. Zarate Y.A., Kalsner L., Basinger A., Jones J.R., Li C., Szybowska M. et al. Genotype and phenotype in 12 additional individuals with SATB2-associated syndrome. Clin Genet 2017; 92(4): 423–429. DOI: 10.1111/cge.12982

4. Glass I.A., Swindlehurst C.A., Aitken D.A., McCrea W., Boyd E. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2 with normal levels of isocitrate dehydrogenase. J Med Genet 1989; 26(2): 127–130. DOI: 10.1136/jmg.26.2.127

5. Van Buggenhout G., Van Ravenswaaij-Arts C., Mc Maas N., Thoelen R., Vogels A., Smeets D. et al. The del(2)(q32.2q33) deletion syndrome defined by clinical and molecular characterization of four patients. Eur J Med Genet 2005; 48(3): 276–289. DOI: 10.1016/j.ejmg.2005.05.005

6. de Ravel T.J., Balikova I., Thiry P., Vermeesch J.R., Frijns J.P. Another patient with a de novo deletion further delineates the 2q33.1 microdeletion syndrome. Eur J Med Genet 2009; 52(2–3): 120–122. DOI: 10.1016/j.ejmg.2009.01.002

7. Urquhart J., Black G.C., Clayton-Smith J. 4.5 Mb microdeletion in chromosome band 2q33.1 associated with learning disability and cleft palate. Eur J Med Genet 2009; 52(6): 454– 457. DOI: 10.1016/j.ejmg.2009.06.003

8. Balasubramanian M., Smith K., Basel-Vanagaite L., Feingold M.F., Brock P., Gowans G.C. et al. Case series: 2q33.1 microdeletion syndrome–-further delineation of the phenotype. J Med Genet 2011; 48(5): 290–298. DOI: 10.1136/jmg.2010.084491

9. Mc Cormack A., Taylor J., Gregersen N., George A.M., Love D.R. Delineation of 2q32q35 deletion phenotypes: two apparent «proximal» and «distal» syndromes. Case Rep Genet 2013; 2013: 823451. DOI: 10.1155/2013/823451

10. Yu N., Shin S., Lee K.A. First Korean case of SATB2-associated 2q32–q33 microdeletion syndrome. Ann Lab Med 2015; 35(2): 275–278. DOI: 10.3343/alm.2015.35.2.275

11. Zhu Y.Y., Sun G.L., Yang Z.L. SATB2-associated syndrome caused by a novel SATB2 mutation in a Chinese boy: A case report and literature review. World J Clin Cases 2021; 9(21): 6081–6090. DOI: 10.12998/wjcc.v9.i21.6081

12. Liedén A., Kvarnung M., Nilssson D., Sahlin E., Lundberg E.S. Intragenic duplication–-a novel causative mechanism for SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A 2014; 164A(12): 3083–3087. DOI: 10.1002/ajmg.a.36769

13. Grelet M., Mortreux J., Alazard E., Sigaudy S., Philip N., Missirian C. SATB2-associated syndrome: first report of a gonadal and somatic mosaicism for an intragenic copy number variation. Clin Dysmorphol 2019; 28(4): 205–210. DOI: 10.1097/MCD.0000000000000293

14. Qian Y, Liu J, Yang Y, Chen M., Jin C., Chen P. et al. Paternal Low-Level Mosaicism-Caused SATB2-Associated Syndrome. Front Genet 2019; 10: 630. DOI: 10.3389/fgene.2019.00630

15. Leoyklang P., Suphapeetiporn K., Srichomthong C., Tongkobpetch S., Fietze S., Dorward H. et al. Disorders with similar clinical phenotypes reveal underlying genetic interaction: SATB2 acts as an activator of the UPF3B gene. Hum Genet 2013; 132(12): 1383–1393. DOI: 10.1007/s00439–013–1345–9

16. Döcker D., Schubach M., Menzel M., Munz M., Spaich C., Biskup S., Bartholdi D. Further delineation of the SATB2 phenotype. Eur J Hum Genet 2014; 22(8): 1034–1039. DOI: 10.1038/ejhg.2013.280

17. Machado R.D., Pauciulo M.W., Fretwell N., Veal C., Thomson J.R., Vilariño Güell C. et al. A physical and transcript map based upon refinement of the critical interval for PPH1, a gene for familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Genomics 2000; 68(2): 220– 228. DOI: 10.1006/geno.2000.6291

18. Dobreva G., Chahrour M., Dautzenberg M., Chirivella L., Kanzler B., Fariñas I. et al. SATB2 is a multifunctional determinant of craniofacial patterning and osteoblast differentiation. Cell 2006; 125(5): 971–986. DOI: 10.1016/j.cell.2006.05.012

19. Краснощекова Е.И., Зыкин П.А., Ткаченко Л.А., Козубенко Е.А., Костин Н.А., Цветков Е.А. и др. Особенности развития коры мозга человека во втором триместре гестации. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 2021; 71(5): 605–619.

20. Dowrey T., Schwager E.E., Duong J., Merkuri F., Zarate Y.A., Fish J.L. Satb2 regulates proliferation and nuclear integrity of pre-osteoblasts. Bone 2019; 127: 488–498. DOI: 10.1016/j.bone.2019.07.017

21. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (mps) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3–23