Клинико-генетические характеристики российской когорты детей с синдромом Марфана

Синдром Марфана (OMIM # 154700) — наследуемое по аутосомно-доминантному типу заболевание соединительной ткани, обусловленное мутациями в гене FBN1 и характеризующееся выраженной вариабельностью клинической картины, в том числе сердечно-сосудистых проявлений. Причины этой вариабельности недостаточно изучены и к настоящему времени выявлено относительно мало генофенотипических корреляций. Обследованы 66 детей с синдромом Марфана с целью выявления генофенотипических корреляций. Использованы биохимические, функциональные и генетические методы исследований, благодаря которым подтверждена положительная корреляция между эктопией хрусталика и миссенс-вариантами в гене FBN1. Кроме того, пациенты с мутациями по типу потери функции, в отличие от пациентов с миссенс-мутациями, имеют статистически значимо бо́льшие размеры аорты, ранний дебют деформации стоп, выраженную долихостеномелию, более высокую частоту развития контрактур локтевого сустава, деформации грудной клетки, дилатации аорты. Пациенты с миссенс-вариантами с потерей остатков цистеина, в отличие от пациентов без вовлечения цистеина демонстрируют более ранний дебют деформации позвоночника, больший уровень натрийуретического пептида, бо́льшие размеры аорты, чаще страдают деформацией грудной клетки, в частности, килевидной, имеют эктопию хрусталика и более выраженную тенденцию к развитию остеопороза. У пациентов с мутациями в экзонах с 11-го по 20-й, в отличие от пациентов с мутациями в других экзонах, реже выявляются килевидная деформация грудной клетки и дилатация аорты, а также менее выражена долихостеномелия. Пациенты с мутациями в экзонах с 51 по 66 независимо от типа мутации, реже других имеют эктопию хрусталика. Таким образом, на основании анализа генофенотических корреляций в когорте из 66 детей с синдромом Марфана определен ряд статистически значимых корреляций фенотипических признаков синдрома Марфана с типом мутации и ее локализацией в гене FBN1. Исследование подтвердило, что устойчивые генофенотипические корреляции приобретают все большую важность для понимания вариабельности клинической картины и прогноза тяжести течения заболевания.

1. Aubart M., Gazal S., Arnaud P., Benarroch L., Gross M.S., Buratti J. et al. Association of modifiers and other genetic factors explain Marfan syndrome clinical variability. Eur J Hum Genet 2018; 26(12): 1759–1772. DOI: 10.1038/s41431–018–0164–9

2. Pyeritz R.E. Etiology and pathogenesis of the Marfan syndrome: current understanding. Ann Cardiothorac Surg 2017; 6(6): 595–598. DOI: 10.21037/acs.2017.10.04

3. Faivre L., Collod-Beroud G., Loeys B.L., Child A., Binquet C., Gautier E. et al. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes nd FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet 2007; 81(3): 454–466. DOI: 10.1086/520125

4. Arnaud P., Milleron O., Hanna N., Ropers J., Ould Ouali N., Affoune A. et al. Clinical relevance of genotype-phenotype correlations beyond vascular events in a cohort study of 1500 Marfan syndrome patients with FBN1 pathogenic variants. Genet Med 2021; 23(7): 1296–1304. DOI: 10.1038/s41436–021–01132-x

5. Marelli S., Micaglio E., Taurino J., Salvi P., Rurali E. et al. Marfan Syndrome: Enhanced Diagnostic Tools and Follow-up Management Strategies. Diagnostics (Basel) 2023; 13(13): 2284. DOI: 10.3390/diagnostics13132284

6. Franken R., Groenink M., de Waard V., Feenstra H.M., Scholte A.J., van den Berg M.P. et al. Genotype impacts survival in Marfan syndrome. Eur Heart J 2016; 14; 37(43): 3285–3290. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv739

7. Tran E.M., Wai K.M., Kossler A.L., Mruthyunjaya P., Rahimy E., Koo E.B. Association of ocular manifestations of Marfan syndrome with cardiovascular complications. Am J Ophthalmol 2024; 23: S0002–9394(24)00079–5. DOI: 10.1016/j.ajo.2024.02.023

8. Robinson P.N., Booms P., Katzke S., Ladewig M., Neumann L., Palz M. et al. Mutations of FBN1 and genotype-phenotype correlations in Marfan syndrome and related fibrillinopathies. Hum Mutat 2002; 20(3): 153–161. DOI: 10.1002/humu.10113

9. Grange T., Aubart M., Langeois M., Benarroch L., Arnaud P., Milleron O. et al. Quantifying the Genetic Basis of Marfan Syndrome Clinical Variability. Genes (Basel) 2020; 20; 11(5): 574. DOI: 10.3390/genes11050574

10. Mueller G.C., Stark V., Steiner K., Weil J., von Kodolitsch Y., Mir T.S. The Kid-Short Marfan Score (Kid-SMS) — an easy executable risk score for suspected paediatric patients with Marfan syndrome. Acta Paediatr 2013; 102(2): e84–89. DOI: 10.1111/apa.12072

11. Du Q., Zhang D., Zhuang Y., Xia Q., Wen T., Jia H. The Molecular Genetics of Marfan Syndrome. Int J Med Sci 2021; 18(13): 2752–2766. DOI: 10.7150/ijms.60685

12. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., Callewaert B.L., De Backer J., Devereux R.B. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010; 47(7): 476– 485. DOI: 10.1136/jmg.2009.072785

13. Эхокардиография: практическое руководство. Элисдэйр Райдинг; пер. с англ. [Д.А. Струтынский]. Москва: МЕДпресс-информ, 2010; 277.

14. 2021 Рекомендации ESC/EACTS по ведению пациентов с клапанной болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2022; 27(7): 5160.

15. Путинцев А.Н., Воинова В.Ю., Школьникова М.А., Николаева Е.А., Никольский Д.А., Разживайкин А.Ю. и др. Информационно-аналитическая платформа «Цифровой фенотип» для выявления взаимосвязи фенотипических и генетических данных пациентов с наследственными заболеваниями. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(3): 92–98.

16. Loomba R.S., Arora R.R. Role of angiotensin receptor blockers for management of aortic root dilation associated with Marfan syndrome. Expert Rev Cardiovasc Ther 2011; 9(10): 1257–1259. DOI: 10.1586/erc.11.130

17. Habashi J.P., Judge D.P., Holm T.M., Cohn R.D., Loeys B.L., Cooper T.K.et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006; 312(5770): 117–121. DOI: 10.1126/science.1124287