Новые лабораторные показатели полисистемной митохондриальной недостаточности у детей

Известно, что методы биопсии и секвенирования ДНК используются для диагностики митохондриальных заболеваний, но такие варианты диагностики доступны не для всех тканей, особенно для ЦНС. В статье анализируется эффективность биомаркеров в диагностике митохондриальной дисфункции.

Цель исследования. Усовершенствование диагностической панели биомаркеров при митохондриальных нарушениях у детей на основе ряда потенциальных лабораторных показателей, таких как FGF-21и GDF-15 лактат, пируват, креатинин, ацилкарнитины.

Материалы и методы. Проанализированы данные 82 пациента в возрасте от 1 до 17 лет. Измеряли уровни указанных биомаркеров у пациентов с подозрением на митохондриальные заболевания. Для каждого биомаркера рассчитаны чувствительность и специфичность, площадь под характеристической кривой (AUC).

Результаты. Для FGF-21 площадь AUC составила 0,862±0,091, чувствительность — 80% у пациентов с митохондриальными нарушениями, специфичность — от 88 до 100%. GDF-15 продемонстрировал наибольшую AUC среди изученных биомаркеров (0,898±0,103), чувствительность — 92%, специфичность — от 91 до 100%, что указывало на его особенно высокую прогностическую эффективность. Исследование лактата выявило, что при повышении его уровня у пациентов с митохондриальными нарушениями в 37 случаях из 52 чувствительность составила 75%, специфичность — от 85 до 100%, средняя — AUC 0,861±0,049, а при повышенном уровне креатинина чувствительность была ниже и составила 35,7% (19 из 52 детей с митохондриальными нарушениями). Для пирувата AUC составила 0,835±0,106, подтверждая его информативность как дополнительного биомаркера вместе с лактатом.

Заключение. Исследования показали, что новые показатели FGF-21 и GDF-15 особенно выделяются своей диагностической ценностью и могут быть рекомендованы для широкого применения в медицинской практике.

1. Taylor R.W., Turnbull D.M. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet 2005; 6(5): 389–402. DOI: 10.1038/nrg1606

2. Wong L.C., 2013. Mitochondrial Disorders Caused by Nuclear Genes. New York; Springer, 2012; 352.

3. van den Heuvel L., Smeitink J. The oxidative phosphorylation (OXPHOS) system: nuclear genes and human genetic diseases. Bioessays 2001; 23(6): 518–525. DOI: 10.1002/bies.1071

4. Zhu X., Peng X., Guan M.X., Yan Q. Pathogenic mutations of nuclear genes associated with mitochondrial disorders. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2009; 41(3): 179–187. DOI: 10.1093/abbs/gmn021

5. Niyazov D.M., Kahler S.G., Frye R.E. Primary Mitochondrial Disease and Secondary Mitochondrial Dysfunction: Importance of Distinction for Diagnosis and Treatment. Mol Syndromol 2016; 7(3): 122–137. DOI: 10.1159/000446586

6. Parikh S., Goldstein A., Koenig M.K., Scaglia F., Enns G.M., Saneto R., et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 2015; 17(9): 689–701. DOI: 10.1038/gim.2014.177

7. Parikh S., Goldstein A., Karaa A., Koenig M.K., Anselm I., Brunel-Guitton C., et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 2017; 19(12): 1380. DOI: 10.1038/gim.2017.107

8. Shayota B.J. Biomarkers of mitochondrial disorders. Neurotherapeutics 2024; 21(1): e00325. DOI: 10.1016/j.neurot.2024.e00325

9. Hubens W.H.G., Vallbona-Garcia A., de Coo I.F.M., van Tienen F.H.J., Webers C.A.B., Smeets H.J.M., Gorgels T.G.M.F. Blood biomarkers for assessment of mitochondrial dysfunction: An expert review. Mitochondrion 2022; 62: 187–204. DOI: 10.1016/j.mito.2021.10.008

10. Starosta R.T., Shinawi M. Primary Mitochondrial Disorders in the Neonate. Neoreviews 2022; 23(12): e796–e812. DOI: 10.1542/neo.23–12-e796

11. Pizzamiglio C., Hanna M.G., Pitceathly R.D.S. Primary mitochondrial diseases. Handb Clin Neurol 2024; 204: 53–76. DOI: 10.1016/B978–0–323–99209–1.00004–1

12. McCormick E., Place E., Falk M.J. Molecular genetic testing for mitochondrial disease: from one generation to the next. Neurotherapeutics. 2013; 10(2) :251–261. DOI: 10.1007/s13311–012–0174–1

13. Boenzi S., Diodato D. Biomarkers for mitochondrial energy metabolism diseases. Essays Biochem 2018; 62(3): 443–454. DOI: 10.1042/EBC20170111

14. Steele H.E., Horvath R., Lyon J.J., Chinnery P.F. Monitoring clinical progression with mitochondrial disease biomarkers. Brain 2017; 140(10): 2530–2540. DOI: 10.1093/brain/awx168

15. Baheerathan A., Pitceathly R.D., Curtis C., Davies N.W. CSF lactate. Pract Neurol 2020; 20(4): 320–323. DOI: 10.1136/practneurol-2019–002191

16. Ikawa M., Okazawa H., Yoneda M. Molecular imaging for mitochondrial metabolism and oxidative stress in mitochondrial diseases and neurodegenerative disorders. Biochim Biophys Acta Gen Subj 2021; 1865(3): 129832. DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129832

17. Wu W., Ziemann M., Huynh K., She G., Pang Z.D., Zhang Y., et al. Activation of Hippo signaling pathway mediates mitochondria dysfunction and dilated cardiomyopathy in mice. Theranostics 2021; 11(18): 8993–9008. DOI: 10.7150/thno.62302

18. Gray L.R., Tompkins S.C., Taylor E.B. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol Life Sci 2014; 71(14) :2577–2604. DOI: 10.1007/s00018–013–1539–2

19. Kilinc Y.B., Kilinc E., Danis A., Hanci F., Turay S., Ozge A., Bolay H. Mitochondrial metabolism related markers GDF-15, FGF-21, and HIF-1α are elevated in pediatric migraine attacks. Headache 2023; 63(8): 1076–1086. DOI: 10.1111/head.14618

20. Varhegyi V., Modos A., Trager D., Gerszi D., Horvath E.M., Sipos M., et al. GDF-15 and mtDNA Deletions Are Useful Biomarkers of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance and PCOS. Int J Mol Sci 2024; 25(20): 10916. DOI: 10.3390/ijms252010916