Эффективность ингибитора транспортера желчных кислот в подвздошной кишке при лечении холестатического зуда у детей с синдромом Алажилля: опыт одного центра

Cиндром Алажилля — редкое наследственное заболевание, проявляющееся синдромом холестаза вследствие гипоплазии желчных протоков. Одним из частых проявлений синдрома холестаза при синдроме Алажилля является интенсивный зуд, который существенно снижает качество жизни пациентов. Существующие стандартные подходы к противозудной терапии, в том числе урсодезоксихолевая кислота, секвестранты желчных кислот, рифампицин, анксиолитики и др., не обладают достаточной эффективностью. В настоящий момент активно исследуются и внедряются в терапию ингибиторы транспортера желчных кислот (IBAT), такие как мараликсибат, предотвращающий энтерогепатическую рециркуляцию желчных кислот и как следствие снижающий их концентрацию в крови, что ведет к уменьшению зуда. В представленном исследовании мы оценили эффективность мараликсибата у детей с синдромом холестаза и зудом при синдроме Алажилля.

Материалы и методы. В исследование включены 12 детей с синдромом Алажилля (возраст 53,83±48,23 месяцев). У всех детей отмечался интенсивный кожный зуд и как минимум четырехкратное повышение уровня свободных желчных кислот в крови. Холестатический зуд оценивался с использованием шкалы IthRo (0–4 балла) родителями пациентов. 

Результаты. Один пациент не продолжил наблюдение после назначения препарата, 11 пациентов получали мараликсибат ≥12 недель, 7 — более 48 недель. К 12 неделе у 86% пациентов уровень желчных кислот на терапии снизился более чем на 50%, а к 48 неделе отмечено более чем трехкратное снижение концентрации желчных кислот. Интенсивность зуда уменьшилась на ≥2 балла к 4 неделе терапии у 9 (82%) пациентов. К 48 неделе интенсивность зуда не превышала 1,17 балла (95% CI 0,38–1,96) у 5 из 7 пациентов. У одного пациента не удалось достигнуть клинически значимого уменьшения зуда, но двукратное увеличение дозы мараликсибата на 36 неделе терапии оказало положительный эффект в виде снижения интенсивности зуда до 1 балла по шкале ItchRo к 48 неделе терапии.

Выводы. Данное исследование демонстрирует высокую эффективность ингибиторов обратного транспорта желчных кислот в лечении холестатического зуда у пациентов с синдромом Алажилля.

1. Emerick K.M., Rand E.B., Goldmuntz E., Krantz I.D., Spinner N.B., Piccoli D.A. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. Hepatology 1999; 29(3): 721–726. DOI: 10.1002/hep.510290331.

2. Spinner N.B., Loomes K.M., Krantz I.D., Gilbert M.A. Alagille Syndrome. In: Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Amemiya A., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 19, 2000.

3. Kamath B.M., Baker A., Houwen R., Todorova L., Kerkar N. Systematic Review: Epidemiology, Natural History, and Burden of Alagille Syndrome. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2018; 67(2): 148–156. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001958.

4. Kamath B.M., Ye W., Goodrich N.P., Loomes K.M., Romero R., Heubi J.E., et al. Outcomes of Childhood Cholestasis in Alagille Syndrome: Results of a Multicenter Observational Study. Hepatology Communications 2020; 4(3): 387–398. DOI: 10.1002/hep4.1468.

5. Vandriel S.M., Li L., She H., Wang J., Gilbert M.A., Jankowska I., et al. Natural History of Liver Disease in a Large International Cohort of Children With Alagille Syndrome: Results From the GALA Study. Hepatology 2023; 77(2): 512–529. DOI: 10.1002/hep.32761.

6. Vandriel S.M., Liting L., She H., Wang J.-S., Czubkowski P., Jankowska I., et al. Clinical Features and Natural History of 1154 Patients With Alagille Syndrome: Results From the International Multicenter GALA Study Group. Journal of Hepatology 2020; 73(Supplement 1): S554–S555. DOI: 10.1016/S0168–8278(20)31582–8.

7. Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Кейян В.А., Хайменова Т.Ю., Орлова Е.А., Полухина А.В., Гендриксон Л.Н. Кожный зуд при хронических холестатических заболеваниях печени. Альманах клинической медицины. 2017; 45(5): 366–376. DOI: 10.18786/2072–0505–2017–45–5-366–376.

8. Hofmann A.F. The Continuing Importance of Bile Acids in Liver and Intestinal Disease. Archives of Internal Medicine 1999; 159(22): 2647–2658. DOI: 10.1001/archinte.159.22.2647.

9. Hofmann A.F. Inappropriate Ileal Conservation of Bile Acids in Cholestatic Liver Disease: Homeostasis Gone Awry. Gut 2003; 52(9): 1239–1241. DOI: 10.1136/gut.52.9.1239.

10. Root C., Smith C.D., Sundseth S.S., Pink H.M., Wilson J.G., Lewis M.C. Ileal Bile Acid Transporter Inhibition, CYP7A1 Induction, and Antilipemic Action of 264W94. Journal of Lipid Research 2002; 43(8): 1320– 1330. DOI: 10.1194/jlr.M200121-JLR200.

11. Shneider B.L., Spino C.A., Kamath B.M., Magee J.C., Ignacio R.V., Huang S., et al. Impact of Long-Term Administration of Maralixibat on Children With Cholestasis Secondary to Alagille Syndrome. Hepatology Communications 2022; 6(8): 1922–1933. DOI: 10.1002/hep4.1992.

12. Loomes K.M., Squires R.H., Kelly D., Rajwal S., Soufi N., Lachaux A., et al. Maralixibat for the Treatment of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis: Long-Term IBAT Inhibition in an Open-Label, Phase 2 Study. Hepatology Communications 2022; 6(9): 2379– 2390. DOI: 10.1002/hep4.1980.

13. Results of ITCH, A Multi-Center Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Maralixibat, an Intes1nal Bile Salt Transport Inhibitor, for Pruritus in Alagille Syndrome. Shneider BL, Spino C, Kamath BM, et al. https://mirumpharma.com/wp-content/uploads/2021/06/AASLD-2017ITCH-Presentation.pdf / Ссылка активна на 30.06.2025.

14. Kamath B.M., Goldstein A., Howard R., Garner W., Vig P., Marden J.R., et al. Maralixibat Treatment Response in Alagille Syndrome Is Associated with Improved HealthRelated Quality of Life. Journal of Pediatrics 2023; 252: 178– 186. DOI: 10.1016/j.jpeds.2022.09.001.

15. Miethke A.G., Moukarzel A., Porta G., Covarrubias Esquer J., Czubkowski P., Ordonez F., et al. Maralixibat in Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (MARCH-PFIC): A Multicenter, Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Gastroenterology & Hepatology 2024; 9(7): 620–631. DOI: 10.1016/S2468–1253(24)00080–3.

16. A Long-Term Phase 2 Safety and Efficacy Study of the Apical Sodium-Dependent Bile Acid Transporter Inhibitor Maralixibat in Children With Alagille Syndrome: Preliminary Results From the IMAGINE Study. Thompson R.J. https:// mirumpharma.com/wp-content/uploads/2021/06/AASLD2017-IMAGINE-presentation-1.pdf / Ссылка активна на 30.06.2025.

17. Gonzales E., Hardikar W., Stormon M., Baker A., Hierro L., Gliwicz D., et al. Efficacy and Safety of Maralixibat Treatment in Patients With Alagille Syndrome and Cholestatic Pruritus (ICONIC): A Randomized Phase 2 Study. The Lancet 2021; 398(10311): 1581–1592. DOI: 10.1016/S0140–6736(21)01256–3.

18. Дегтярева А., Савельева Е., Филиппова Е., Докшукина А., Исаева М., Зубков В., Албегова М. Мараликсибат — альтернатива трансплантации печени у детей с синдромом Алажилля. Клиническое наблюдение. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022; 67(6): 123– 130. DOI: 10.21508/1027–4065–2022–67–6-123–130

19. Савельева Е.И., Дегтярева А.В. Новая парадигма лечения детей с синдромом Алажилля. Российский педиатрический журнал. 2023; 26(1): 55–62. DOI: 10.15690/rpj.v26i1.2853

20. Shneider B.L., Spino C., Kamath B.M., Magee J.C., Bass L.M., Setchell K.D., et al. Placebo-Controlled Randomized Trial of an Intestinal Bile Salt Transport Inhibitor for Pruritus in Alagille Syndrome. Hepatology Communications 2020; 4(3): 387–398. DOI: 10.1002/hep4.1468.

21. Gonzales E., Hardikar W., Stormon M., Baker A., Hierro L., Gliwicz D., et al. Efficacy and Safety of Maralixibat Treatment in Patients With Alagille Syndrome and Cholestatic Pruritus (ICONIC): A Randomized Phase 2 Study. The Lancet 2021; 398(10311): 1581–1592. DOI: 10.1016/S0140–6736(21)01256–3