Альфа-маннозидоз у детей: анализ собственных наблюдений, возможности лечения

Статья посвящена редкому (орфанному) заболеванию из группы лизосомных болезней накопления — альфа-маннозидозу, связанному с накоплением маннозосодержащих олигосахаридов в тканях и клетках организма. Анализируются данные литературы и предложения Международной рабочей группы по диагностике альфа-маннозидоза. Представлены результаты обследования 15 больных с альфа-маннозидозом в возрасте от 1 года до 12 лет. Диагноз установлен на основании совокупности фенотипических признаков и крайне низкой активности лизосомального фермента альфа-маннозидазы в лимфоцитах периферической крови. У 14 пробандов проведена молекулярно-генетическая верификация диагноза. Установлено, что для всех наблюдавшихся нами больных был типичен гурлер-подобный фенотип, более легкий, чем при синдроме Гурлер. По тяжести заболевания дети были разделены на 2 группы: тяжелая (1 ребенок) и среднетяжелая (14 детей) формы. Болезнь имела прогредиентное течение.

Разработанная и зарегистрированная в странах Европы ферментозаместительная терапия препаратом велманаза альфа (рекомбинантная альфа-маннозидаза человека), в России, к сожалению, пока не применяется из-за отсутствия регистрации. Ранняя диагностика и раннее начало заместительной ферментная терапии — наилучший способ максимально ограничить прогрессирование заболевания, а эффективное медико-генетическое консультирование способствует его профилактике.

1. Malm D., Nilssen O. Alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 21. DOI: 10.1186/1750-1172-3-21

2. Menendez-Sainz C., Gonzalez-Quevedo A., Gonzalez-Gar-cia S., Pena-Sanchez M., Giugliani R. High proportion of mannosidosis and fucosidosis among lysosomal storage diseases in Cuba. Genet Mol Res 2012; 11(3): 2352-2359. DOI: 10.4238/2012.August.13.9

3. HGMD® Professional, 2015. https://www.portal.biobase-in-ternational.com/hgmd/pro/gene.php?gene=MAn2B1.

4. Borgwardt L., Stensland H.M., Olsen K.J., Wibrand F, Kle-now H.B., Beck M. et al. Alpha-mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localization. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 70. DOI: 10.1186/s13023-015-0286-x

5. Borgwardt L., Lund A.M., Dali C.I. Alpha-mannosidosis — a review of genetic, clinical findings and options of treatment. Pediatr Endocrinol Rev 2014; 12(Suppl. 1): 185—191.

6. Beck M., Olsen K.J., Wraith J.E., Zeman J., Michals-ki J.C., Saftig P. et al. Natural history of alpha mannosidosis a longitudinal study. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 88. DOI: 10.1186/1750-1172-8-88

7. Borgwardt L., Danielsen E.R., Thomsen C., Mansson J.E., Taouatas N., Thuesen A.M. et al. Alpha-mannosidosis: characterization of CNS pathology and correlation between CNS pathology and cognitive function. Clin Genet 2016; 89 (2016) 489—494. DOI: 10.1111/cge.12642

8. Guffon N., Tylki-Szymanska A., Borgwardt L., Lund A.M., Gil-Campos M., Parini R., Hennermann J.B. Recognition of Alpha-Mannosidosis in Paediatric and Adult Patients: Presentation of a Diagnostic Algorithm From an International Working Group. Mol Genet Metab 2019; 126(4) 470—474. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.01.024

9. Ceccarini M.R., Codini M., Conte C., Patna F., Cataldi S., Ber-telli M. et al. Alpha-Mannosidosis: Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci 2018; 19(5): 1500. DOI: 10.3390/ijms19051500

10. Mynarek M., Tolar J., Albert M.H., Escolar M.L., Boelens J.J., Cowan M.J. et al. Allogeneic hematopoietic SCT for al-pha-mannosidosis: an analysis of 17 patients. Bone Marrow Transplant 2012; 47(3): 352—359. DOI: 10.1038/bmt.2011.99

11. Borgwardt L., Guffon N., Amraoui Y., Dali C.I., De Meirleir L., Gil-Campos M. et al. Efficacy and safety of Vfelmanase alfa in the treatment of patients with alpha-mannosidosis: results from the core and extension phase analysis of a phase III multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. J Inherit Metab Dis 2018; 41(6): 1215—1223. DOI: 10.1007/s10545-018-0185-0

12. Lund A.M., Borgwardt L., Cattaneo F., Ardigo D., Geraci S., Gil-Campos M. et al. Comprehensive long-term efficacy and safety of recombinant human alpha-mannosidase (velmanase alfa) treatment in patients with alpha-mannosidosis. J Inherit Metab Dis 2018; 41(6): 1225-1233. DOI: 10.1007/s10545-018-0175-2

13. Phillips D., Hennermann J.B., Tylki-Szymanska A., Borgwardt L, Gil-Campos M., Guffon N. et al. Use of the Bruininks-Os-eretsky Test of Motor Proficiency (BOT-2) to Assess Efficacy of Vfelmanase Alfa as Enzyme Therapy for Alpha-Mannosido-sis. Mol Genet Metab Rep 2020; 23: 100586. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2020.100586

14. Рoenaru L., Girard S., Thepot F., Madelenat P., Huraux-Ren-du C., Vinet M.-C., Dreyfus J.-C. Antenatal diagnosis in three pregnancies at risk for mannosidosis. Clin Genet 1979; 16: 428-432.

15. Malm D., Nilssen O. Alpha-Mannosidosis. In: M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon, S.E. Wallace, L.J.H. Bean, K. Stephens, A. Amemiya (eds). GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020 [updated 2020 May 18]. https://rarediseases.org/rare-diseases/alpha-mannosidosis/