Роль материнских локусов HLA-DR и HLA-G в детерминировании риска формирования спорадических врожденных пороков сердца в последующем поколении

В работе рассматривается роль материнских локусов HLA-DR (Human Leukocyte Antigen-DR) и HLA-G (Human Leukocyte Antigen-G) в детерминировании риска формирования спорадических пороков сердца без хромосомных заболеваний в последующем поколении. Молекула HLA-G, экспрессированная на трофобласте, выполняет защитную функцию путем блокирования киллерных рецепторов на натуральных киллерах (NK-клетки). В то же время материнские аллели HLA-DRB1 рестриктируют иммунный ответ на аллогенные антигены эмбриона отцовского происхождения, что может влиять на выраженность воспаления в системе мать–эмбрион и через этот механизм индуцировать формирование порока сердца.

Цель исследования: изучение распределения частоты сочетаний аллелей и генотипов HLA-G 3’UTR и HLA-DRB1 у женщин, имеющих детей со спорадическими врожденными пороками сердца, не связанными с хромосомной патологией. Характеристика детей и методы исследования. Сформированы основная (103 женщины, имеющие детей со спорадическими пороками сердца без хромосомных заболеваний) и контрольная (103 женщины, имеющие условно здоровых детей) группы. Геномная ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции. Типирование HLA-G 3’UTR 14-bp insertion/deletion (rs 1704) проводили с помощью амплификации полиморфных участков генов, методом полимеразной цепной реакции с дальнейшей электрофоретической детекцией в 6,0% полиакриламидном геле. Анализ частоты 14 аллелей гена HLA-DRB1 проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. В ходе данной работы выявлены предикторный и протективный сочетанные генотипы.

Заключение. HLA-DRB1 и HLA-G 3UTR 14-bp insertion/deletion (rs 1704) вносят весомый вклад в детерминирование риска формирования спорадических врожденных пороков сердца без хромосомных заболеваний в последующем поколении.

1. Чепурных Е.Е., Григорьев Е.Г. Врожденные пороки сердца. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2014; 126(3):121–127.

2. Саперова Е.В., Вахлова И.В. Врожденные пороки сердца у детей: распространенность, факторы риска, смертность. Вопросы современной педиатрии 2017; 16(2): 126–133.

3. Fahed A.C., Gelb B.D., Seidman J.G., Seidman C.E. Genetics of Congenital Heart Disease: The Glass Half Empty. Circulation research. 2013; 112(4): 707–720. DOI: 10.1161/circresaha.112.300853

4. El Bouchikhi I., Bouguenouch L., Moufid F.Z., Belhassan K., Samri I., Chaouti A. et al. Absence of GATA4 Mutations in Moroccan Patients with Atrial Septal Defect (ASD) Provides Further Evidence of Limited Involvement of GATA4 in Major Congenital Heart Defects. Eurasian J Med 2020; 52(3): 283–287. DOI: 10.5152/eurasianjmed.2020.19237

5. Richards A.A., Garg V. Genetics of Congenital Heart Disease. Current Cardiology Reviews. 2010; 6(2): 91–97. DOI: 10.2174/157340310791162703

6. Sedmera D. Function and form in the developing cardiovascular system. Cardiovasc Res 2011; 91: 252–259. DOI: 10.1093/cvr/cvr062

7. Шабалдин А.В., Шмулевич С.А., Глебова Л.А., Цепокина А.В., Счастливцев Е.Л., Потапов В.П. Эпидемиологические и медико-социальные аспекты врожденных пороков сердца у детей крупного промышленного центра. Педиатрия 2016; 95(1): 158–159.

8. Erlebacher A. Immunology of the maternal-fetal interface. Annu Rev Immunol 2013; 31: 387–411. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-100003.

9. Robertson S.A., Prins J.R., Sharkey D.J., Moldenhauer L.M. Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation. Am J Reprod Immunol 2013; 69(4): 315–330. DOI: 10.1111/aji.12107

10. Christiansen O B., Dahl M., Djurisic S., Klitkou L., Hviid Th.F., Piosik Z.M. et al. Correlation between maternal soluble HLA-G at midterm and term with umbilical cord soluble HLA-G and their association to maternal and fetal HLA-G genotypes. J Reprod Immunol 2016; 115: 58. DOI: 10.1016/j.jri.2016.04.180

11. Rousseau Ph., Le Discorde M., Mouillot G., Marcou C., Carosella E. D., Moreau Ph. The 14 bp Deletion-Insertion polymorphism in the 3 UT region of the HLA-G gene influences HLA-G mRNA stability. Hum Immunol 2003; 64(11):1005–1010. DOI: 10.1016/j.humimm.2003.08.347

12. Albayati Z., Alyami A., Alomar S., Middleton D., Bonnett L., Aleem S. et al. The Influence of Cytomegalovirus on Expression ofHLA-G and its Ligand KIR2DL4 by Human PeripheralBlood Leucocyte Subsets. Human Immunol 2017; 86: 396–407. DOI: 10.1111/sji.12594

13. Shankarkumar U., Shankarkumar A., Chedda Z., Ghosh K. Role of 14-bp deletion/insertion polymorphism in exon 8 of the HLA-G gene in recurrent spontaneous abortion patients. J Hum Reprod Sci 2011; 4: 143. DOI: 10.4103/0974-1208.92289

14. Wang X., Jiang W., Zhang D. Association of 14-bp insertion/ deletion polymorphism of HLA-G gene with unexplained recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Tissue Antigens 2013; 81(2): 108. DOI: 10.1111/tan.12056

15. Fan W., Li S., Huang Z., Chen Q. Relationship between HLA-G polymorphism and susceptibility to recurrent miscarriage: a meta-analysis of non-family based studies. J Assist Reprod Genet 2014; 31: 173. DOI: 10.1007/s10815-013-0155-2

16. Zhu Y., Huo Z., Lai J., Li S., Jiao H., Dang J. et al. Case-control study of a HLA-G 14-bp insertion-deletion polymorphism in women with recurrent miscarriages. Scand J Immunol 2010; 71: 52–54. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2009.02348.x

17. Meuleman T., Lashley L.E., Dekkers O.M., Lith J.M., Claas F.H., Bloemenkamp K.W. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Hum Immunol 2015; 76(5): 362–373. DOI: 10.1016/j.humimm.2015.02.004

18. Шабалдин А.В., Цепокина А.В., Шмулевич С.А., Понасенко А.В., Игишева Л.Н., Шабалдина Е.В. Особенности распределения материнских аллелей и генотипов HLA-G 3’UTR и HLA-DR*B1 при различных формах врожденных пороков сердца у детей. Российский иммунологический журнал 2018; 12(1): 46–54.

19. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Болдырева М.Н. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека (HLA и естественный отбор). Физиологический журнал им. Сеченова 2006; 92(4): 393– 401.

20. Jin B., Luo X.P., Ni H.C., Shen W., Shi H.M., Li Y. A meta-analysis of HLA-DR polymorphism and genetic susceptibility to idiopathic dilated cardiomyopathy. Molecular biology reports 2012; 39(1): 221–226. DOI: 10.1007/s11033-011-0729-y

21. Michalik J., ýierny D., Kantorová E., Kantárová D., Juraj J., Parnicka Z. et al. The association of HLA-DRB1 and HLADQB1 alleles with genetic susceptibility to multiple sclerosis in the Slovak population. Neurol Res 2015; 37(12): 1060–1067. DOI: 10.1080/01616412.2015.1115212

22. Singh S., Bhattad S., Danda D. Genetics of juvenile idiopathic arthritis. Int J Rheum Dis 2014; 17(3): 233–236. DOI: 10.1111/1756-185X.12345

23. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Кофиади И.А. Роль иммуногенетики в решении фундаментальных и прикладных задач персонализированной медицины. Медицина экстремальных ситуаций 2016; 3(57): 9–24.

24. Шабалдин А.В., Шмулевич С.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Лукоянычева Е.Б., Горшкова С.В., Шабалдина Е.В. Особенности аллогенных взаимодействий в краткосрочной культуре лимфоцитов супругов, имеющих детей с врожденными пороками сердца или ранние репродуктивные потери. Медицинская иммунология 2019; 21(2): 279–292.