Роль катионных каналов потенциального рецептора TRPC в патогенезе идиопатического нефротического синдрома детей

Идиопатический нефротический синдром – наиболее частая гломерулопатия в детском возрасте, распространенность которой составляет примерно 16 на 100 тыс. детского населения во всем мире. Любое хроническое гломерулярное заболевание имеет в своем роде однотипный механизм развития. Независимо от повреждающего фактора после гибели значительной части нефронов происходит устойчивое снижение скорости клубочковой фильтрации, при этом морфологически чаще всего определяется фокальный сегментарный гломерулосклероз. Изучение причин формирования фокального сегментарного гломерулосклероза составляет актуальную проблему в педиатрической нефрологии. В последнее время обсуждается роль катионных каналов потенциального рецептора TRPC подоцитов в развитии протеинурии и фокального сегментарного гломерулосклероза. В статье приводятся данные о роли рецепторов TRPC в патогенезе фокального сегментарного гломерулосклероза. Приводятся собственные данные, которые демонстрируют экспрессию генов семейства катионных каналов потенциального рецептора TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5 и TRPC6 у детей с идиопатическим нефротическим синдромом в зависимости от морфологической картины заболевания и чувствительности к стероидной терапии.

1. Eddy A.A., Symons J.M. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003; 362(9384): 629–639. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)14184-0

2. Becherucci F., Roperto R.M., Materassi M., Romagnani P. Chronic kidney disease in children. Clin Kidney J 2016; 9(4):583–591. DOI: 10.1093/ckj/sfw047

3. Harambat .J, van Stralen K.J., Kim J.J., Tizard E.J. Epidemiology of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol 2012; 27(3): 363–373. DOI: 10.1007/s00467-011-1939-1

4. Kriz W., Gretz N., Lemley K.V. Progression of glomerular diseases: Is the podocyte the culprit? Kidney Int 1998; 54(3):687–697. DOI: 10.1046/j.1523-1755.1998.00044.x

5. Pavenstädt H., Kriz W., Kretzler M. Cell biology of the glomerular podocyte. Physiol Rev 2003; 83(1): 253–307. DOI: 10.1152/physrev.00020.2002

6. Pollak M.R., Quaggin S.E., Hoenig M.P., Dworkin L.D. The glomerulus: the sphere of influence. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9(8): 1461–1469. DOI: 10.2215/CJN.09400913

7. Wiggins R.C. The spectrum of podocytopathies: a unifying view of glomerular diseases. Kidney Int 2007; 71(12): 1205–1214. DOI: 10.1038/sj.ki.5002222

8. Rosenberg A.Z., Kopp J.B. Focal Segmental Glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(3): 502–517. DOI: 10.2215/CJN.05960616

9. Gees M., Colsoul B., Nilius B. The role of transient receptor potential cation channels in Ca2+ signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010; 2(10): a003962. DOI: 10.1101/cshperspect.a003962

10. Nilius B., Owsianik G., Voets T., Peters J.A. Transient receptor potential cation channels in disease. Physiol Rev 2007; 87(1):165–217. DOI: 10.1152/physrev.00021.2006

11. Ding Y., Winters A., Ding M., Graham S., Akopova I., Muallem S. et al. Reactive oxygen species-mediated TRPC6 protein activation in vascular myocytes, a mechanism for vasoconstrictor-regulated vascular tone. J Biol Chem 2011; 286(36): 31799–31809. DOI: 10.1074/jbc.M111.248344

12. Kim E.Y., Anderson M., Wilson C., Hagmann H., Benzing T., Dryer S.E. NOX2 interacts with podocyte TRPC6 channels and contributes to their activation by diacylglycerol: essential role of podocin in formation of this complex. Am J Physiol Cell Physiol 2013; 305(9): 960–971. DOI: 10.1152/ajpcell.00191.2013

13. Winn M.P., Conlon P.J., Lynn K.L., Farrington M.K., Creazzo T., Hawkins A.F. et al. A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis. Science 2005; 308(5729): 1801–1804. DOI: 10.1126/science.1106215

14. Reiser J., Polu K.R., Möller CC, Kenlan P, Altintas MM, Wei C. et al. TRPC6 is a glomerular slit diaphragm-associated channel required for normal renal function. Nat Genet 2005; 37(7): 739–744. DOI: 10.1038/ng1592

15. Huber T.B., Schermer B., Müller R.U., Höhne M., Bartram M., Calixto A. et al. Podocin and MEC-2 bind cholesterol to regulate the activity of associated ion channels. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(46): 17079–17086. DOI: 10.1073/pnas.0607465103

16. Zhu B., Chen N., Wang Z-H., Pan X-X., Ren H., Zhang W. et al. Identification and functional analysis of a novel TRPC6 mutation associated with late onset familial focal segmental glomerulosclerosis in Chinese patients. Mutat Res 2009; 664(1–2): 84–90. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2008.11.021

17. Büscher A.K., Konrad M., Nagel M., Witzke O., Kribben A., Hoyer P.F. et al. Mutations in podocyte genes are a rare cause of primary FSGS associated with ESRD in adult patients. Clin Nephrol 2012; 78(1): 47–53. DOI: 10.5414/cn107320

18. Heeringa S.F., Möller C.C.,Du J.,Yue L.,Hinkes B.,Chernin G. etal. A novel TRPC6 mutation that causes childhood FSGS. PLoS One 2009; 4(11): e7771. DOI: 10.1371/journal.pone.0007771

19. Wang L., Jirka G., Rosenberg P.B., Buckley A.F., Gomez J.A., Fields T.A. et al. Gq signaling causes glomerular injury by activating TRPC6. J Clin Invest 2015; 125(5): 1913–1926. DOI: 10.1172/JCI76767

20. Möller C.C., Flesche J., Reiser J. Sensitizing the Slit Diaphragm with TRPC6 ion channels. J Am Soc Nephrol 2009; 20(5): 950–953. DOI: 10.1681/ASN.2008030329

21. Möller C.C., Wei C., Altintas M.M., Li J., Greka A., Ohse T. et al. Induction of TRPC6 channel in acquired forms of proteinuric kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18(1): 29–36. DOI: 10.1681/ASN.2006091010

22. Krall P., Canales C.P., Kairath P., Carmona-Mora P., Molina J., Carpio J.D. et al. Podocyte-specific overexpression of wild type or mutant trpc6 in mice is sufficient to cause glomerular disease. PLoS One 2010; 5(9): e12859. DOI: 10.1371/journal.pone.0012859

23. Hogan P.G., Chen L., Nardone J., Rao A. Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT. Genes Dev 2003;17(18):2205–2232. DOI: 10.1101/gad.1102703

24. Kuwahara K., Wang Y., McAnally J., Richardson J.A., Bassel-Duby R., Hill J.A. et al. TRPC6 fulfills a calcineurin signaling circuit during pathologic cardiac remodeling. J Clin Invest 2006; 116(12): 3114–3126. DOI: 10.1172/JCI27702

25. Li H., Rao A., Hogan P.G. Interaction of calcineurin with substrates and targeting proteins. Trends Cell Biol 2011;21(2):91–103. DOI: 10.1016/j.tcb.2010.09.011

26. Ilatovskaya D.V., Staruschenko A. TRPC6 channel as an emerging determinant of the podocyte injury susceptibility in kidney diseases. Am J Physiol Renal Physiol 2015; 309(5): F393–397. DOI: 10.1152/ajprenal.00186.2015

27. Saliba Y., Karam R., Smayra V., Aftimos G., Abramowitz J., Birnbaumer L. et al. Evidence of a Role for Fibroblast Transient Receptor Potential Canonical 3 Ca2+ Channel in Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol 2015; 26(8): 1855–1876. DOI: 10.1681/ASN.2014010065