Первичный иммунодефицит у пациента с синдромом Кабуки

Синдром Кабуки - хорошо известное заболевание, характеризующееся постнатальной недостаточностью роста, дисморфическими чертами лица, аномалиями скелета и умственной отсталостью, связанное с одним из патогенных вариантов мутации вгенах KMT2D или KDM6A. Не менее чем у 50% лиц с синдром Кабуки имеются склонность к рецидивирующим инфекциям и аномалии иммунитета, прежде всего гипогаммаглобулинемия. В статье описано клиническое течение резистентного инфекционного синдрома у ребенка 18 мес без характерных для синдрома Кабуки дисморфических и дерматоглифических проявлений. Длительное течение резистентной бактериальной инфекции и энтероколита, микроцефалия, аутистические черты поведения, неврологические нарушения по типу гиперкинезов, характерная для гранулематозной лимфоцитарной интерстициальной болезни легких (GLILD) картина на компьютерной томограмме, подтвержденная биопсией легкого, заставили предположить иммунодефицит в рамках наследственного генетически обусловленного синдрома. У пациента не выявлена гипогаммаглобулинемия, характерная для синдрома Кабуки. Наличие удовлетворительного ответа на ранее проведенную вакцинацию иполиклональный состав B-лимфоцитов свидетельствовали об отсутствии нарушений в гуморальном звене иммунитета. При иммунофенотипировании выявлено отсутствие популяции Т-регуляторных клеток (CD4+CD25++CD127–) и эффекторных NK-клеток (CD16+CD56+CD3–) в периферической крови. Значимо снижены уровни Т-лимфоцитов CD4+CD3+ иотсутствует экспрессия молекулы адгезии интегрина-бета (CD18) на клетках гранулоцитарного ряда.
Заключение. У детей в возрасте до 2 лет синдром Кабуки может представлять трудности для клинической диагностики в связи с отсутствием у них классически сформированных фенотипических признаков. Наличие у ребенка ментальных нарушений, аномалий развития внутренних органов и нарушения в гуморальном и клеточном звеньях иммунной системы требует использования молекулярно-генетических методов, включая исследование на мутации в генах KMT2D и KDM6A.

1. White S.M., Thompson E.M., Kidd A., Savarirayan R., Turner A., Amor D. et al. Growth, behavior, and clinical findings in 27 patients with Kabuki (Niikawa-Kuroki) syndrome. Am J Med Genet A 2004; 127a: 118–127. DOI: 10.1002/ajmg.a.20674

2. Cheon C.K., Sohn Y.B., Ko J.M., Lee Y.J., Song J.S., Moon J.W. et al. Identification of KMT2D and KDM6A mutations by exome sequencing in Korean patients with Kabuki syndrome. J Hum Genet 2014; 59(6): 321–325. DOI: 10.1038/jhg.2014.25

3. Banka S., Veeramachaneni R., Reardon W., Howard E., Bunstone S., Ragge N. et al. How genetically heterogeneous is Kabuki syndrome? MLL2 testing in 116 patients, review and analyses of mutation and phenotypic spectrum. EJHG 2012; 20: 381–388. DOI: 10.1038/ejhg.2011.220

4. Lederer D., Grisart B., Digilio M.C., Benoit V., Crespin M., Ghariani S.C. et al. Deletion of KDM6A, a histone demethylase interacting with MLL2, in three patients with Kabuki syndrome. Am J Hum Genet 2012; 90: 119–124. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.11.021

5. Hu D., Gao X., Morgan M.A., Herz H.-M., Smith E.R., Shilatifard A. The MLL3/MLL4 branches of the COMPASS family function as major histone H3K4 monomethylases at enhancers. Mol Cell Biol 2013; 33: 4745–4754. DOI: 10.1128/MCB.01181–13

6. Miyake N., Koshimizu E., Okamoto N., Mizuno S., Ogata T., Nagai T. et al. MLL2 and KDM6A mutations in patients with Kabuki syndrome. Am J Med Genet 2013; 161: 2234–2243. DOI: 10.1002/ajmg.a.36072

7. Banka S., Lederer D., Benoit V., Jenkins E., Howard E., Bunstoneet S. et al. Novel KDM6A (UTX) mutations and a clinical and molecular review of the X-linked Kabuki syndrome (KS2). Clin Genet 2015; 87: 252–258. DOI: 10.1111/cge.12363

8. Halal F., Gledhill R., Dudkiewicz A. Autosomal dominant inheritance of the Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome. Am J Med Genet 1989; 33:3 76–381. DOI: 10.1002/ajmg.1320330317

9. Shangguan H., Su C., Ouyang Q., Cao B., Wang J., Gong C., Chen R. Kabuki syndrome: novel pathogenic variants, new phenotypes and review of literature. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 255. DOI: 10.1186/s13023–019–1219-x

10. Topcu Y., Bayram E., Karaoglu P., Yis U., Kurul S.H. Kabuki syndrome and perisylvian cortical dysplasia in a Turkish girl. J Pediatr Neurosci 2013; 8(3): 259–260. DOI: 10.4103/1817–1745.123710

11. Ben-Omran T., Teebi A.S. Structural central nervous system (CNS) anomalies in Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2005; 137(1): 100–103. DOI: 10.1002/ajmg.a.30842

12. Lin J.L., Lee W.I., Huang J.L., Chen P., Chan K.C., Lo L.J. et al. Immunologic assessment and KMT2D mutation detection in Kabuki syndrome. Clin Gen 2015; 88: 255–260. DOI: 10.1111/cge.12484

13. Hoffman J.D., Ciprero K.L., Sullivan K.E., Kaplan P., McDonald- McGinn D., Zackai E., Ming J. Immune abnormalities are a frequent manifestation of Kabuki syndrome. Am J Med Genet A 2005; 135A: 278–281. DOI: 10.1002/ajmg.a.30722

14. Margot H., Boursier G., Duflos C., Sanchez E., Amiel J., Andrau J.C. et al. Immunopathological manifestations in Kabuki syndrome: a registry study of 177 individuals. Genet Med 2020; 22 (1): 181–188. DOI: 10.1038/s41436–019–0623-x

15. De Dios J.A.A., Javaid A.A., Ballesteros E., Metersky M.L. An 18-year-old woman with Kabuki syndrome, immunoglobulin deficiency and granulomatous lymphocytic interstitial lung disease. Conn Med 2012; 76: 15–18

16. Adam M.P., Banka S., Bjornsson H.T., Bodamer O., Chudley A.E., Harris J. et al. Kabuki syndrome medical advisory board (2019). Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria. J Med Genet 2018; 56: 89–95. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018–105625

17. Di Candia F., Fontana P., Paglia P., Falco M., Rosano C., Piscopo C. et al. Clinical heterogeneity of Kabuki syndrome in a cohort of Italian patients and review of the literature. Eur J Pediatr 2022; 181 (1): 171–187. DOI: 10.1007/s00431–021–04108-w

18. Stagi S., Gulino A.V., Lapi E., Rigante D. Epigenetic control of the immune system: a lesson from Kabuki syndrome. Immunol Res 2016; 64: 345–359. DOI: 10.1007/s12026–015–8707–4

19. Niikawa N., Kuroki Y., Kajii T., Matsuura N., Ishikiriyama S., Tonoki H. et al. Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome: a study of 62 patients. Am J Med Genet 1988; 31(3): 565–589. DOI: 10.1002/ajmg.1320310312

20. Wessels M.W., Brooks A.S., Hoogeboom J., NiermeÜer M.F., Willems P.J. Kabuki syndrome: a review study of three hundred patients. Clin Dysmorphol 2002; 11(2): 95–102. DOI: 10.1097/00019605–200204000–00004

21. Boniel S., Szymanska K., Smigiel R., Szczałuba K. Kabuki syndrome — clinical review with molecular aspects. Genes 2021; 12: 468. DOI: 10.3390/genes12040468

22. Zimmermann T., Brasch F., Rauch A., Stachel D., Holter W., Beck J. Lymphoid interstitial pneumonia and Kabuki-Syndrome in a young man. Paediatr Respir Rev 2006; 7(Suppl. 1): 329. DOI: 10.1016/j.prrv.2006.04.178

23. Hurst J.R., Verma N., Lowe D., Baxendale H.E., Jolles S., Kelleher P. et al. British Lung Foundation/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network Consensus Statement on the Definition, Diagnosis, and Management of Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5(4): 938–945. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.01.021

24. Shah M., Bogucki B., Mavers M., de Mello D.E., Knutsen A. Cardiac conduction abnormalities and congenital immunodeficiency in a child with Kabuki syndrome: Case report. BMC Med Genet 2005; 6: 28. DOI: 10.1186/1471–2350–6–28

25. Lindsley A.W., Saal H.M., Burrow T.A., Hopkin R., Shchelochkov O., Khandelwal P. et al. Defects of B-cell terminal differentiation in patients with type-1 Kabuki syndrome. J Allergy Clin Immunol 2016; 137: 179–187. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.06.002

26. Croft M. The TNF family in T cell differentiation and function–unanswered questions and future directions. Semin Immunol 2014; 26(3):183–190. DOI: 10.1016/j.smim.2014.02.005

27. Wei G., Wei L., Zhu J., Zang C., Hu-Li J., Yao Z. et al. Global mapping of H3K4me3 and H3K27me3 reveals specificity and plasticity in lineage fate determination of differentiating CD4+ T cells. Immunity 2009; 30: 155. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.12.009

28. Suskind D.L., Finn L., Wahbeh G., Christie D., Horslen S. A child with Kabuki syndrome and primary sclerosing cholangitis successfully treated with ursodiol and cholestryamine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 542–544. DOI: 10.1097/01.mpg.0000228114. 06488.ef

29. Matsumoto N., Niikawa N. Kabuki make-up syndrome: a review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2003; 117C: 57–65. DOI: 10.1002/ajmg.c.10020