Влияние урсодезоксихолевой кислоты на кишечную микробиоту у детей с хроническими заболеваниями печени

Урсодезоксихолевая кислота представляет собой третичную желчную кислоту, у человека она содержится в низкой концентрации, обладает хорошо известными терапевтическими свойствами и первоначально использовалась для лечения холестатических заболеваний печени. Однако исследований по влиянию урсодезоксихолевой кислоты на состав кишечной микробиоты очень мало, особенно у детей с хроническими заболеваниями печени.
Цель исследования. Определить различия в таксономическом разнообразии микробиоты кала у детей с хроническими заболеваниями печени, которые получают или не получают урсодезоксихолевую кислоту.
Материал и методы. Проведен метагеномный анализ кишечной микробиоты у 24 детей с хроническими заболеваниями печени (средний возраст 10,3±4,7 года) с выделением региона V3–V4 гена 16S рРНК. В исследуемую группу вошли 18 детей с аутоиммунными заболеваниями печени и 6 детей с неаутоиммунными заболеваниями печени. В основную группу вошли 17 детей, которые получали урсодезоксихолевую кислоту. Группу сравнения составили 7 детей, не получавшие урсодезоксихолевую кислоту.
Результаты. Выявлено, что образцы кала, полученные у пациентов, получающих препараты урсодезоксихолевой кислоты, не отличаются по таксономическому разнообразию кишечной микробиоты от образцов пациентов, не получающих этот препарат. Более детальное исследование по определению таксономического разнообразия в образцах пациентов, получающих урсодезоксихолевую кислоту, и детей, не получающих препараты урсодезоксихолевой кислоты, с использованием метода sPLS-DA, показало, что у пациентов, не получающих препараты урсодезоксихолевой кислоты, доминируют такие таксоны, как Streptococcus anginosus, Coprococcus eutactus, Desulfovibrio desulfuricans, Angelakisella massiliensis и Gemella haemolysans. При этом для пациентов, получающих препараты урсодезоксихолевой кислоты, характерно доминирование таксона Anaerostipes hadrus. Анализ различий процентного соотношения видов бактерий кишечной микробиоты показал, что у пациентов, получающих урсодезоксихолевую кислоту, повышена концентрация A. hadrus, в то время как у пациентов, не получающих эти препараты, значительно увеличено содержание Bacteroides dorei, Akkermansia muciniphila, а также увеличено количество других бактерий.
Заключение. Урсодезоксихолевая кислота положительно влияет на кишечную микробиоту у детей с хроническими заболеваниями печени, увеличивая количество микроорганизмов, вырабатывающих короткоцепочечные жирные кислоты.

1. Song X., Sun X., Oh S.F., Wu M., Zhang Y., Zheng W. et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ regulatory T cell homeostasis. Nature 2020; 577(7790): 410–415. DOI: 10.1038/s41586–019–1865–0

2. Jia W., Xie G., Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15(2): 111–128. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.119

3. Jones R.M., Neish A.S. Gut Microbiota in Intestinal and Liver Disease. Annu Rev Pathol 2021; 16: 251–275. DOI: 10.1146/annurev-pathol-030320–095722

4. Yang M., Gu Y., Li L., Liu T., Song X., Sun Y. et al. Bile Acid-Gut Microbiota Axis in Inflammatory Bowel Disease: From Bench to Bedside. Nutrients 2021; 13(9): 3143. DOI: 10.3390/nu13093143

5. Chen M.L., Takeda K., Sundrud M.S. Emerging roles of bile acids in mucosal immunity and inflammation. Mucosal Immunol 2019; 12(4): 851–861. DOI: 10.1038/s41385–019–0162–4

6. Song Z., Cai Y., Lao X., Wang X., Lin X., Cui Y. et al. Taxonomic profiling and populational patterns of bacterial bile salt hydrolase (BSH) genes based on worldwide human gut microbiome. Microbiome 2019; 7(1): 9. DOI: 10.1186/s40168–019–0628–3

7. Gérard P. Metabolism of cholesterol and bile acids by the gut microbiota. Pathogens. 2013; 3(1): 14–24. DOI: 10.3390/pathogens3010014

8. Wahlström A., Sayin S.I., Marschall H.U., Bäckhed F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. Cell Metab 2016; 24(1): 41–50. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.05.005

9. Xiao L., Pan G. An important intestinal transporter that regulates the enterohepatic circulation of bile acids and cholesterol homeostasis: the apical sodium-dependent bile acid transporter (SLC10A2/ASBT). Clin Res Hepatol Gastroenterol 2017; 41(5): 509–515. DOI: 10.1016/j.clinre.2017.02.001

10. Sayin S.I., Wahlström A., Felin J., Jäntti S., Marschall H.U., Bamberg K. et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab 2013; 17(2): 225–235. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.01.003

11. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012; 18(21): 2609–2618. DOI: 10.3748/wjg.v18.i21.2609

12. Fouts D.E., Torralba M., Nelson K.E., Brenner D.A., Schnabl B. Bacterial translocation and changes in the intestinal microbiome in mouse models of liver disease. J Hepatol 2012; 56(6): 1283–1292. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.01.019

13. Hackstein C.P., Assmus L.M., Welz M., Klein S., Schwandt T., Schultze J. et al. Gut microbial translocation corrupts myeloid cell function to control bacterial infection during liver cirrhosis. Gut 2017; 66(3): 507–518. DOI: 10.1136/gutjnl-2015–311224

14. Hartmann P., Haimerl M., Mazagova M., Brenner D.A., Schnabl B. Toll-like receptor 2-mediated intestinal injury and enteric tumor necrosis factor receptor I contribute to liver fibrosis in mice. Gastroenterology 2012; 143(5): 1330–1340.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.07.099

15. Corpechot C. Primary biliary cirrhosis and bile acids. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36 Suppl 1: S13–20. DOI: 10.1016/S2210–7401(12)70016–5

16. Sannasiddappa T.H., Lund P.A., Clarke S.R. In Vitro Antibacterial Activity of Unconjugated and Conjugated Bile Salts on Staphylococcus aureus. Front Microbiol 2017;8:1581. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01581

17. Watanabe M., Fukiya S., Yokota A. Comprehensive evaluation of the bactericidal activities of free bile acids in the large intestine of humans and rodents. J Lipid Res 2017; 58(6): 1143– 1152. DOI: 10.1194/jlr.M075143

18. Tremblay S., Romain G., Roux M., Chen X.L., Brown K., Gibson D.L. et al. Bile acid administration elicits an intestinal antimicrobial program and reduces the bacterial burden in two mouse models of enteric infection. Infect Immun 2017; 85(6): e00942–16. DOI: 10.1128/IAI.00942–16

19. Ding L., Yang L., Wang Z., Huang W. Bile acid nuclear receptor FXR and digestive system diseases. Acta Pharm Sin B 2015; 5(2): 135–144. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.01.004

20. Parséus A., Sommer N., Sommer F., Caesar R., Molinaro A., Ståhlman M. et al. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut 2017; 66(3): 429–437. DOI: 10.1136/gutjnl-2015–310283

21. Camilleri M. Bile Acid diarrhea: prevalence, pathogenesis, and therapy. Gut Liver. 2015; 9(3): 332–339. DOI: 10.5009/gnl14397

22. Van den Bossche L., Hindryckx P., Devisscher L., Devriese S., Van Welden S., Holvoet T. et al. Ursodeoxycholic Acid and Its Taurine- or Glycine-Conjugated Species Reduce Colitogenic Dysbiosis and Equally Suppress Experimental Colitis in Mice. Appl Environ Microbiol 2017; 83(7): e02766–16. DOI: 10.1128/AEM.02766–16

23. Van den Bossche L., Borsboom D., Devriese S., Van Welden S., Holvoet T., Devisscher L. et al. Tauroursodeoxycholic acid protects bile acid homeostasis under inflammatory conditions and dampens Crohn’s disease-like ileitis. Lab Invest 2017; 97(5): 519–529. DOI: 10.1038/labinvest.2017.6

24. Ward J.B.J., Lajczak N.K., Kelly O.B., O’Dwyer A.M., Giddam A.K., Ní Gabhann J. et al. Ursodeoxycholic acid and lithocholic acid exert anti-inflammatory actions in the colon. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017; 312(6): G550–G558. DOI: 10.1152/ajpgi.00256.2016

25. Laukens D., Devisscher L., Van den Bossche L., Hindryckx P., Vandenbroucke R.E., Vandewynckel Y.P. et al. Tauroursodeoxycholic acid inhibits experimental colitis by preventing early intestinal epithelial cell death. Lab Invest 2014; 94(12): 1419–30. DOI: 10.1038/labinvest.2014.117

26. Nadeem M.S., Kumar V., Al-Abbasi F.A., Kamal M.A., Anwar F. Risk of colorectal cancer in inflammatory bowel diseases. Semin Cancer Biol 2020; 64: 51–60. DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.05.001

27. Pearson T., Caporaso J.G., Yellowhair M., Bokulich N.A., Padi M., Roe D.J. et al. Effects of ursodeoxycholic acid on the gut microbiome and colorectal adenoma development. Cancer Med 2019; 8(2): 617–628. DOI: 10.1002/cam4.1965

28. Boonstra K., van Erpecum K.J., van Nieuwkerk K.M., Drenth J.P., Poen A.C., Witteman B.J. et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(12): 2270–2276. DOI: 10.1002/ibd.22938

29. Quraishi M.N., Acharjee A., Beggs A.D., Horniblow R., Tselepis C., Gkoutos G. et al. A Pilot Integrative Analysis of Colonic Gene Expression, Gut Microbiota, and Immune Infiltration in Primary Sclerosing Cholangitis-Inflammatory Bowel Disease: Association of Disease With Bile Acid Pathways. J Crohns Colitis 2020; 14(7): 935–947. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa021

30. Dyson J.K., Beuers U., Jones D.E.J., Lohse A.W., Hudson M. Primary sclerosing cholangitis. Lancet 2018; 391(10139): 2547–2559. DOI: 10.1016/S0140–6736(18)30300–3

31. Bowlus C.L., Arrivé L., Bergquist A., Deneau M., Forman L., Ilyas S.I. et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology 2023; 77(2): 659–702. DOI: 10.1002/hep.32771

32. Callahan B.J., McMurdie P.J., Rosen M.J., Han A.W., Johnson A.J., Holmes S.P. DADA2: High-resolution sample inference from Illumina amplicon data. Nat Methods 2016; 13(7): 581–583. DOI: 10.1038/nmeth.3869

33. Wang E.T., Moyzis R.K. Genetic evidence for ongoing balanced selection at human DNA repair genes ERCC8, FANCC, and RAD51C. Mutat Res 2007; 616(1–2): 165–174. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2006.11.030

34. Quast C., Pruesse E., Yilmaz P., Gerken J., Schweer T., Yarza P. et al. The SILVA ribosomal RNA gene database project: improved data processing and web-based tools. Nucleic Acids Res 2013; 41(Database issue): D590–596. DOI: 10.1093/nar/gks1219

35. Duboc H., Rajca S., Rainteau D., Benarous D., Maubert M.A., Quervain E. et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut 2013; 62(4): 531–539. DOI: 10.1136/gutjnl-2012–302578

36. Sinha S.R., Haileselassie Y., Nguyen L.P., Tropini C., Wang M., Becker L.S. et al. Dysbiosis-Induced Secondary Bile Acid Deficiency Promotes Intestinal Inflammation. Cell Host Microbe 2020; 27(4): 659–670.e5. DOI: 10.1016/j.chom.2020.01.021

37. Hang S., Paik D., Yao L., Kim E., Trinath J., Lu J. et al. Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature. 2019; 576(7785): 143–148. DOI: 10.1038/s41586–019–1785-z

38. Fiorucci S., Biagioli M., Zampella A., Distrutti E. Bile Acids Activated Receptors Regulate Innate Immunity. Front Immunol 2018; 9: 1853. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01853

39. Xu M., Shen Y., Cen M., Zhu Y., Cheng F., Tang L. et al. Modulation of the Gut Microbiota-farnesoid X Receptor Axis Improves Deoxycholic Acid-induced Intestinal Inflammation in Mice. J. J Crohns Colitis 2021; 15(7): 1197–1210. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab003

40. Kant R., Rasinkangas P., Satokari R., Pietilä T.E., Palva A. Genome sequence of the butyrate-producing anaerobic bacterium Anaerostipes hadrus PEL 85. Genome Announc 2015; 3(2): e00224–15. DOI: 10.1128/genomeA.00224–15

41. Yoshida N., Emoto T., Yamashita T., Watanabe H., Hayashi T., Tabata T. et al. Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei Reduce Gut Microbial Lipopolysaccharide Production and Inhibit Atherosclerosis. Circulation 2018; 138(22): 2486–2498. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033714

42. Matsuoka T., Shimizu T., Minagawa T., Hiranuma W., Takeda M., Kakuta R. et al. First case of an invasive Bacteroides dorei infection detected in a patient with a mycotic aortic aneurysm-raising a rebellion of major indigenous bacteria in humans: a case report and review. BMC Infect Dis 2021; 21(1): 625. DOI: 10.1186/s12879–021–06345–8

43. Abuqwider J.N., Mauriello G., Altamimi M. Akkermansia muciniphila, a New Generation of Beneficial Microbiota in Modulating Obesity: A Systematic Review. Microorganisms 2021; 9(5): 1098. DOI: 10.3390/microorganisms9051098