Эпигенетические маркеры репарации подоцитов у детей с первичным нефротическим синдромом

С точки зрения модели исследования повреждения гломерул идиопатический нефротический синдром представляет наиболее яркий пример. Во всем мире нефротический синдром признан социально значимым заболеванием и считается одной из самых частых гломерулопатий детского возраста, приводящей к развитию хронической болезни почек, а в случае прогрессирования заболевания — к формированию терминальной стадии хронической почечной недостаточности. В статье приводятся данные собственного исследования и обсуждаются эпигенетические маркеры репарации подоцитов у детей с первичным нефротическим синдромом. Нами отмечено, что у пациентов со стероидчувствительными вариантами нефротического синдрома экспрессия генов WT1 (фактор транскрипции подоцитов) и NPHS1 (ген, кодирующий нефрин — трансмембранный белок, который служит структурным компонентом щелевой диафрагмы подоцита) достоверно выше, чем в группе контроля и у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом. Полученные данные открывают перспективы для разработки персонализированного подхода к ведению детей с первичным нефротическим синдромом, определяя маркеры стадийности и/или тяжести патологического процесса, происходящего в гломерулах. В настоящее время геномные и постгеномные технологии все чаще стали применяться в клинической практике, что приведет к разработке персонализированных диагностических панелей на основе инновационных технологий.

1. Adam B., Mengel M. Molecular nephropathology: ready for prime time? Am J Physiol Renal Physiol 2015; 309(3): F185–188. DOI: 10.1152/ajprenal.00153.2015

2. Морозов С.Л., Длин В.В., Сухоруков В.С., Воронкова А.С. Молекулярная нефропатология: новые возможности диагностики заболеваний почек. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 62(3): 32–36.

3. Broecker V., Mengel M. The significance of histological diagnosis in renal allograft biopsies in 2014. Transpl Int Internet. 2015; 28(2): 136–145. DOI: 10.1111/tri.12446

4. Drenth B.F., de Zeeuw R.A. High-performance liquid chromatography in the elucidation of the metabolic fate of butoprozine: screening for unknown metabolites in the rat. J Chromatogr 1980; 191: 109–114. DOI: 10.1016/s0021–9673(00)86369–4

5. Игнатова М.С., Длин В.В. Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 6(62): 29–44.

6. Морозов С.Л., Воронкова А.С., Длин В.В. Значение экспрессии гена ABCB1 у детей с идиопатическим нефротическим синдромом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 25(1): 83–89.

7. Eddy A.A., Symons J.M. Nephrotic syndrome in childhood. The Lancet Internet. 2003;362(9384):629–639. DOI:10.1016/S0140–6736(03)14184–0

8. Морозов С.Л., Длин В.В. Роль катионных каналов потенциального рецептора TRPC в патогенезе идиопатического нефротического синдрома у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(6):66–74.

9. Gipson D.S., Selewski D.T., Massengill S.F., Wickman L., Messer K.L., Herreshoff E. et al. Gaining the PROMIS perspective from children with nephrotic syndrome: a Midwest pediatric nephrology consortium study. Health Qual Life Outcomes 2013; 11:30. DOI: 10.1186/1477–7525–11–30

10. Wiggins R-C. The spectrum of podocytopathies: A unifying view of glomerular diseases. Kidney International Internet 2007; 71(12): 1205–1214. DOI: 10.1038/sj.ki.5002222

11. Ettou S., Jung Y.L., Miyoshi T., Jain D., Hiratsuka K., Schumacher V. et al. Epigenetic transcriptional reprogramming by WT1 mediates a repair response during podocyte injury. Sci Adv 2020; 6(30): eabb5460. DOI: 10.1126/sciadv.abb5460

12. Dong L., Pietsch S., Englert C. Towards an understanding of kidney diseases associated with WT1 mutations. Kidney Int 2015; 88(4): 684–690. DOI: 10.1038/ki.2015.198

13. Kann M., Ettou S., Jung Y.L., Lenz M.O., Taglienti M.E., Park P.J. et al. Genome-Wide Analysis of Wilms’ Tumor 1-Controlled Gene Expression in Podocytes Reveals Key Regulatory Mechanisms. J Am Soc Nephrol 2015; 26(9): 2097–2104. DOI: 10.1681/ASN.2014090940

14. Cook H.T., Tarzi R., D’Souza Z., Laurent G., Lin W.-C., Aitman T.J. et al. AP-1 transcription factor JunD confers protection from accelerated nephrotoxic nephritis and control podocyte-specific Vegfa expression. Am J Pathol 2011; 179(1): 134–140. DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.03.006

15. Длин В.В., Морозов С.Л. Персонализированная терапия в детской нефрологии: проблемы и перспективы. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 66(2): 6–12.

16. Kreidberg J.A., Sariola H., Loring J.M., Maeda M., Pelletier J., Housman D. et al. WT-1 is required for early kidney development. Cell 1993; 74(4): 679–691. DOI: 10.1016/0092–8674(93)90515-r

17. Carpenter B., Hill K.J., Charalambous M., Wagner K.J., Lahiri D., James D.I. et al. BASP1 is a transcriptional cosuppressor for the Wilms’ tumor suppressor protein WT1. Mol Cell Biol 2004; 24(2): 537–549. DOI: 10.1128/MCB.24.2.537–549.2004

18. Zhai L., Gu J., Yang D., Hu W., Wang W., Ye S. Metformin ameliorates podocyte damage by restoring renal tissue nephrin expression in type 2 diabetic rats. J Diabetes 2017; 9(5): 510–517. DOI: 10.1111/1753–0407.12437

19. Osterwalder M., Barozzi I., Tissières V., Fukuda-Yuzawa Y., Mannion B.J., Afzal S.Y. et al. Enhancer redundancy provides phenotypic robustness in mammalian development. Nature 2018; 554(7691): 239–243. DOI: 10.1038/nature25461

20. Torban E., Braun F., Wanner N., Takano T., Goodyer P.R., Lennon R. et al. From podocyte biology to novel cures for glomerular disease. Kidney Int 2019; 96(4): 850–861. DOI: 10.1016/j.kint.2019.05.015

21. Wang Y., Wang Y.P., Tay Y.C., Harris D.C. Progressive adriamycin nephropathy in mice: sequence of histologic and immunohistochemical events. Kidney Int 2000; 58(4): 1797–1804. DOI: 10.1046/j.1523–1755.2000.00342.x

22. Tanoue A., Katayama K., Ito Y., Joh K., Toda M., Yasuma T. et al. Podocyte-specific Crb2 knockout mice develop focal segmental glomerulosclerosis. Sci Rep 2021; 11(1): 20556. DOI: 10.1038/s41598–021–00159-z

23. Guo J-K., Menke A.L., Gubler M-C., Clarke A.R., Harrison D., Hammes A. et al. WT1 is a key regulator of podocyte function: reduced expression levels cause crescentic glomerulonephritis and mesangial sclerosis. Hum Mol Genet 2002; 11(6): 651–659. DOI: 10.1093/hmg/11.6.651

24. Iijima K., Someya T., Ito S., Nozu K., Nakanishi K., Matsuoka K. et al. Focal segmental glomerulosclerosis in patients with complete deletion of one WT1 allele. Pediatrics 2012; 129(6): e1621–1625. DOI: 10.1542/peds.2011–1323