Генетические аспекты развития врожденных аномалий почек и мочевых путей

Врожденные аномалии почек и мочевых путей (congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT) включают широкий спектр структурных аномалий, которые развиваются в результате нарушения морфогенеза почек и/или мочевых путей. Во всем мире среди пациентов младше 21 года с хронической болезнью почек 40–50% имеют CAKUT. Большинство врожденных аномалий органов мочевой системы диагностируется внутриутробно или в течение первых месяцев жизни ребенка, что определяет дальнейшую тактику его ведения в зависимости от тяжести CAKUT и степени снижения фильтрационной функции почек. В статье излагаются современные данные о причинах развития аномалий органов мочевой системы, приводятся примеры научных исследований, которые направлены на прогнозирование возникновения пороков развития, рассматриваются ранние маркеры заболевания. Таким образом, проблема аномалий органов мочевой системы остается актуальной несмотря на значительный вклад генетики в понимание патогенеза и прогнозирования развития CAKUT.

1. Vivante A., Kohl S., Hwang D.-Y., Dworschak G.C., Hildebrandt F. Single-gene causes of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) in humans. Pediatr Nephrol 2014; 29(4): 695–704. DOI: 10.1007/s00467–013–2684–4

2. Игнатова М.С., Морозов С.Л., Крыганова Т.А., Шенцева Д.В., Назарова Н.Ф., Конькова Н.Е. и др. Современные Представления о врожденных аномалиях органов оочевой системы (синдром CAKUT) у детей. Клиническая нефрология 2013; 2: 58–64.

3. Зайкова Н.М., Морозов С.Л., Рябова С.Е., Длин В.В. Синдром Бараката: клинический полиморфизм заболевания. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(2): 86–92.

4. Морозов С.Л., Пирузиева О.Р., Длин В.В. Клинический случай папиллоренального синдрома. Клиническая нефрология 2018; 1: 45–50.

5. Длин В.В., Морозов С.Л. Персонализированная терапия в детской нефрологии: проблемы и перспективы. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66(2): 6–12.

6. D6. Кутырло И.Э., Савенкова Н.Д. CAKUT-синдром у детей. Нефрология. 2017; 21(3): 18–24.

7. Сукало А.В., Кильчевский А.В., Мазур О.Ч., Шевчук И.В., Михаленко Е.П., Байко С.В. Молекулярно-генетические основы врожденных аномалий почек и мочевых путей. Нефрология 2020; 24(3): 9–14.

8. Van Stralen K.J., Borzych-Dużalka D., Hataya H., Kennedy S.E., Jager K.J., Verrina E. et al. Survival and clinical outcomes of children starting renal replacement therapy in the neonatal period. Kidney Int [Internet] 2014; 86(1): 168–174. DOI: 10.1038/ki.2013.561

9. Collins A.J., Foley R.N., Chavers B., Gilbertson D., Herzog C., Johansen K. et al. US Renal Data System 2011 Annual Data Report. Am J Kidney Dis [Internet]. 2012; 59(1): A7. DOI: 10.1053/j.ajkd.2011.11.015

10. Атякшин Д.А., Морозов С.Л., Длин В.В., Байко С.В. Роль тучных клеток в формировании тубулоинтерстициального фиброза в результате хронического почечного повреждения: клинический случай. Педиатрия. Восточная Европа 2023; 11(2): 153–174.

11. Bonthuis M., Vidal E., Bjerre A., Aydoğ Ö., Baiko S., Garneata L. et al. Ten-year trends in epidemiology and outcomes of pediatric kidney replacement therapy in Europe: data from the ESPN/ERA-EDTA Registry. Pediatr Nephrol 2021; 36(8): 2337–2348. DOI: 10.1007/s00467–021–04928-w

12. Sanna-Cherchi S., Ravani P., Corbani V., Parodi S., Haupt R., Piaggio G. et al. Renal outcome in patients with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Kidney Int 2009; 76(5): 528–533. DOI: 10.1038/ki.2009.220

13. Deuchande S., Mano T., Novais C., Machado R., Stone R., Almeida M. Diálise Peritoneal nos Dois Primeiros Anos de Vida: Experiência de uma Unidade de Nefrologia e Transplantação Renal Pediátrica. Acta Med Port 2016; 29(9): 525–532. DOI: 10.20344/amp.6913

14. Piscione T.D., Rosenblum N.D. The molecular control of renal branching morphogenesis: current knowledge and emerging insights. Differentiation [Internet] 2002; 70(6): 227–246. DOI: 10.1046/j.1432–0436.2002.700602.x

15. Rosenblum S., Pal A., Reidy K. Renal development in the fetus and premature infant. Semin Fetal Neonat Med 2017; 22(2): 58–66. DOI: 10.1016/j.siny.2017.01.001

16. Lu B.C., Cebrian C., Chi X., Kuure S., Kuo R., Bates C.M. et al. Etv4 and Etv5 are required downstream of GDNF and Ret for kidney branching morphogenesis. Nat Genet 2009; 41(12): 1295–1302. DOI: 10.1038/ng.476

17. Menshykau D., Michos O., Lang C., Conrad L., McMahon A.P., Iber D. Image-based modeling of kidney branching morphogenesis reveals GDNF-RET based Turing-type mechanism and pattern-modulating WNT11 feedback. Nat Commun 2019; 10(1): 239. DOI: 10.1038/s41467–018–08212–8

18. Maroulakou I.G., Bowe D.B. Expression and function of Ets transcription factors in mammalian development: a regulatory network. Oncogene 2000; 19(55): 6432–6442. DOI: 10.1038/sj.onc.1204039

19. Costantini F. Renal branching morphogenesis: concepts, questions, and recent advances. Differentiation 2006; 74(7): 402–421. DOI: 10.1111/j.1432–0436.2006.00106.x

20. Bernstein E., Kim S.Y., Carmell M.A., Murchison E.P., Alcorn H., Li M.Z. et al. Dicer is essential for mouse development. Nat Genet 2003; 35(3): 215–217. DOI: 10.1038/ng1253

21. Ho J., Pandey P., Schatton T., Sims-Lucas S., Khalid M., Frank M.H. et al. The Pro-Apoptotic Protein Bim Is a MicroRNA Target in Kidney Progenitors. J Am Soc Nephrol 2011; 22(6): 1053–1063. DOI: 10.1681/ASN.2010080841

22. Tabatabaeifar M., Schlingmann K-P., Litwin M., Emre S., Bakkaloglu A. Functional analysis of BMP4 mutations identified in pediatric CAKUT patients. Pediatr Nephrol 2009; 24(12): 2361–2368. DOI: 10.1007/s00467–009–1287–6

23. uf R.G., Xu P-X, Silvius D, Otto E.A., Beekmann F., Muerb U.T. et al. SIX1 mutations cause branchio-oto-renal syndrome by disruption of EYA1–SIX1–DNA complexes. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101(21) :8090–8095. DOI: 10.1073/pnas.0308475101

24. Morisada N., Nozu K., Iijima K. Branchio-oto-renal syndrome: Comprehensive review based on nationwide surveillance in Japan: BOR syndrome. Pediatr Int 2014; 56(3): 309–314. DOI: 10.1111/ped.12357

25. Avanoglu A., Tiryaki S. Embryology and Morphological (Mal)Development of UPJ. Front Pediatr 2020; 8: 137. DOI: 10.3389/fped.2020.00137

26. Coleman R., King T., Nicoara C-D., Bader M., McCarthy L., Chandran H. et al. Combined creatinine velocity and nadir creatinine: A reliable predictor of renal outcome in neonatally diagnosed posterior urethral valves. J Pediatr Urol 2015; 11(4): 214.e1–214.e3. DOI: 10.1016/j.jpurol.2015.04.007

27. Reidy K.J., Rosenblum N.D. Cell and Molecular Biology of Kidney Development. Semin Nephrol 2009; 29(4): 321–337. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2009.03.009

28. Costantini F., Kopan R. Patterning a Complex Organ: Branching Morphogenesis and Nephron Segmentation in Kidney Development. Developmen Cell 2010; 18(5): 698–712. DOI: 10.1016/j.devcel.2010.04.008

29. Brophy P.D., Rasmussen M., Parida M., Bonde G., Darbro B.W., Hong X. et al. A Gene Implicated in Activation of Retinoic Acid Receptor Targets Is a Novel Renal Agenesis Gene in Humans. Genetics 2017; 207(1): 215–228. DOI: 10.1534/genetics.117.1125

30. Newmeyer D.D., Ferguson-Miller S. Mitochondria. Cell 2003;112(4):481–490. DOI: 10.1016/S0092–8674(03)00116–8

31. Nakazawa M., Matsubara H., Matsushita Y., Watanabe M., Vo N., Yoshida H. et al. The Human Bcl-2 Family Member Bcl-rambo Localizes to Mitochondria and Induces Apoptosis and Morphological Aberrations in Drosophila. PLoS ONE 2016; 11(6): e0157823. DOI: 10.1371/journal.pone.0157823

32. Vivante A., Hwang D-Y., Kohl S., Chen J., Shril S., Schulz J. et al. Exome Sequencing Discerns Syndromes in Patients from Consanguineous Families with Congenital Anomalies of the Kidneys and Urinary Tract. JASN 2017; 28(1): 69–75. DOI: 10.1681/ASN.2015080962

33. Ungricht R., Guibbal L., Lasbennes M-C., Orsini V., Beibel M., Waldt A. et al. Genome-wide screening in human kidney organoids identifies developmental and disease-related aspects of nephrogenesis. Cell Stem Cell 2022; 29(1): 160–175.e7. DOI: 10.1016/j.stem.2021.11.001

34. Nigam A., Knoers N.V.A.M., Renkema K.Y. Impact of next generation sequencing on our understanding of CAKUT. Semin Cell Development Biol 2019; 91: 104–110. DOI: 10.1016/j.semcdb.2018.08.013

35. Seltzsam S., Wang C., Zheng B., Mann N., Connaughton D.M., Wu C-H.W. et al. Reverse phenotyping facilitates disease allele calling in exome sequencing of patients with CAKUT. Genet Med 2022; 24(2): 307–318. DOI: 10.1016/j.gim.2021.09.010

36. Ishiwa S., Sato M., Morisada N., Nishi K., Kanamori T., Okutsu M. et al. Association between the clinical presentation of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) and gene mutations: an analysis of 66 patients at a single institution. Pediatr Nephrol 2019; 34(8): 1457–1464. DOI: 10.1007/s00467–019–04230-w

37. Katsoufis C.P., DeFreitas M.J., Infante J.C., Castellan M., Cano T., Safina Vaccaro D. et al. Risk Assessment of Severe Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT): A Birth Cohort. Front Pediatr 2019; 7: 182. DOI: 10.3389/fped.2019.00182

38. Rodríguez M.M., Gómez A.H., Abitbol C.L., Chandar J.J., Duara S., Zilleruelo G.E. Histomorphometric Analysis of Postnatal Glomerulogenesis in Extremely Preterm Infants. Pediatr Dev Pathol 2004; 7(1): 17–25. DOI: 10.1007/s10024–003–3029–2

39. Миронова А.К., Османов И.М., Захарова И.Н., Пыков М.И., Туманова Е.Л., Морозов С.Л. и др. Клинико-эхографические признаки острого повреждения почек у детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Медицинский Совет 2021; 17: 182–190.

40. Parvex P., Combescure C., Rodriguez M., Birraux J., Girardin E. Evaluation and predictive factors of renal function progression using cystatin C and creatinine in neonates born with CAKUT. Clin Nephrol 2014; 81(05): 338–344. DOI: 10.5414/CN10814941. Piscione T.D., Rosenblum N.D. The malformed kidney: disruption of glomerular and tubular development: The malformed kidney. Clin Genet 1999; 56(5): 342–357. DOI: 10.1034/j.1399–0004.1999.560502.x

41. Кириллов В.И., Богданова Н.А., Морозов С.Л. Неантибактериальные альтернативные мероприятия при инфекции мочевых путей у детей. Часть 1. Подавление микробной инициации воспаления. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2018; 63(1): 106–112.

42. Морозов С.Л., Длин В.В. Пиелонефрит у детей. Современный взгляд на проблему. Практика педиатра 2020; 1: 32–39.

43. Canning D.A. Re: Prenatal Renal Parenchymal Area as a Predictor of Early End-Stage Renal Disease in Children with Vesicoamniotic Shunting for Lower Urinary Tract Obstruction. J Urol 2020; 204(5): 1083–1083. DOI: 10.1097/JU.0000000000001254