Кифосколиотический тип 1 синдрома Элерса–Данло, обусловленный мутациями гена PLOD1: анализ собственных наблюдений

   Кифосколиотический тип синдрома Элерса–Данло встречается в практике врачей разных специальностей. Основные проявления заболевания — врожденная мышечная гипотония, прогрессирующий кифосколиоз, генерализованная гипермобильность суставов, вывихи/подвывихи суставов. В последние годы особое внимание стали обращать на свойственную пациентам хрупкость сосудов, что обычно имеет тяжелые последствия.

   Цель исследования: уточнение клинической характеристики кифосколиотического типа 1 синдрома Элерса–Данло на основе анализа результатов клинического наблюдения 2 больных детей с тяжелыми сосудистыми нарушениями.

   Представлены данные клинического и молекулярно-генетического обследования 2 детей (девочка и мальчик) 17 и 13 лет из неродственных семей. Диагноз кифосколиотического типа 1 синдрома Элерса–Данло был установлен в соответствии с критериями диагностики согласно международной классификации 2017 г. У детей наблюдались тяжелые сосудистые нарушения в неонатальном периоде, разрывы артерий среднего калибра в подростковом периоде. При геномном секвенировании у обоих пациентов был выявлен патогенный нуклеотидный вариант в гене PLOD1 — дупликация участка 11959421–11968422 хромосомы 1 в гомозиготном состоянии. Результаты анализа данных литературы и собственных наблюдений 2 больных с кифосколиотическим типом 1 синдрома Элерса–Данло указывают на тяжесть и довольно высокую распространенность сосудистых нарушений, что следует принимать во внимание при разработке рекомендаций по медицинскому ведению пациентов.

1. Malfait F., Francomano C., Byers P., Belmont J., Berglund B., Black J. et al. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 8–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552

2. Rohrbach M., Vandersteen A., Yiş U., Serdaroglu G., Ataman E., Chopra M. et al. Phenotypic variability of the kyphoscoliotic type of Ehlers–Danlos syndrome (EDS VIA): clinical, molecular and biochemical delineation. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 46. DOI: 10.1186/1750–1172–6–46

3. Henneton P., Legrand A., Giunta C., Frank M. Arterial fragility in kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome. BMJ Case Rep 2018; 2018: bcr2018224423. DOI: 10.1136/bcr-2018–224423

4. Krane S.M., Pinnell S.R., Erbe R.W. Lysyl protocollagen hydroxylase deficiency in fibroblasts from siblings with hydroxylysine deficient collagen. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2899–2903

5. Kivirikko K.I., Myllylä R. Posttranslational Enzymes in the Biosynthesis of Collagen: Intracellular Enzymes. Methods Enzymol 1982; 82: 245–304

6. Lim P.J., Lindert U., Opitz L., Hausser I., Rohrbach M., Giunta C. Transcriptome Profiling of Primary Skin Fibroblasts Reveal Distinct Molecular Features Between PLOD1- and FKBP14-Kyphoscoliotic Ehlers–Danlos Syndrome. Genes 2019; 10(7): 517. DOI: 10.3390/genes10070517

7. Baumann M., Giunta C., Krabichler B., Rüschendorf F., Zoppi N., Colombi M. et al. Mutations in FKBP14 Cause a Variant of Ehlers–Danlos Syndrome with Progressive Kyphoscoliosis, Myopathy, and Hearing Loss. Am J Hum Genet 2012; 90(2): 201–216. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.12.004

8. Semyachkina A.N., Nikolaeva E.A., Galeeva N.Ma., Polyakov A.V., Kurnikova M.A., Belova V.А. et al. Ehlers–Danlos syndrome kyphoscoliotic type 2 caused by mutations in the FKBP14 gene: an analysis of five cases. F1000Research 2021; 10: 502. DOI: 10.12688/f1000research.52268.1

9. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B., Tsipouras P., Wenstrup R.J. Ehlers–Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers–Danlos National Foundation (USA) and Ehlers–Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 1998; 77(1): 31–37. DOI: 10.1002/(sici)1096–8628(19980428)77:1<31::aid-ajmg8>3.0.co;2-o

10. Wenstrup R.J., Murad S., Pinnell S.R. Ehlers–Danlos syndrome type VI: clinical manifestations of collagen lysyl hydroxylase deficiency. J Pediatr 1989; 115: 405–409. DOI: 10.1016/S0022–3476(89)80839-X

11. D’hondt S., Van Damme T., Malfait F. Vascular phenotypes in nonvascular subtypes of the Ehlers–Danlos syndrome : a systematic review. Genet Med 2018; 20(6): 562–573. DOI: 10.1038/gim.2017.138

12. Colman M., Syx D., De Wandele I., Dhooge T., Symoens S., Malfait F. Clinical and molecular characteristics of 168 probands and 65 relatives with a clinical presentation of classical Ehlers–Danlos syndrome. Hum Mutat 2021; 42(10): 1294–1306. DOI: 10.1002/humu.24258

13. Gok E., Goksel O.S., Alpagut U., Dayioglu E. Spontaneous brachial pseudo-aneurysm in a 12-year-old with kyphoscoliosis-type Ehlers–Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012; 44: 482–484. DOI: 10.1016/j.ejvs.2012.08.004

14. Van Damme T., Colman M., Syx D., Malfait F. The Ehlers–Danlos Syndromes against the Backdrop of Inborn Errors of Metabolism. Genes (Basel) 2022; 13(2): 265. DOI: 10.3390/genes13020265

15. Yan X., Shu J., Nie Y., Zhang Y., Wang P., Zhou W. et al. Identification and Functional Analysis of a Homozygous Synonymous Variant in the PLOD1 Gene in a Chinese Neonatal With the Ehlers–Danlos Syndrome. Front Pediatr 2022; 10: 813758. DOI: 10.3389/fped.2022.813758

16. Foy M., Métay C., Frank M., Denarié N., Adham S., Billon C. et al. A severe case of PLOD1-related kyphoscoliotic Ehlers–Danlos syndrome associated with several arterial and venous complications: A case report. Clin Case Rep 2023; 11(2): e6760. DOI: 10.1002/ccr3.6760

17. Heikkinen J., Toppinen T., Yeowell H., Krieg T., Steinmann B., Kivirikko K.I., Myllylä R. Duplication of seven exons in the lysyl hydroxylase gene is associated with longer forms of a repetitive sequence within the gene and is a common cause for the type VI variant of Ehlers–Danlos syndrome. Am J Hum Genet 1997; 60(1): 48–56

18. Brady A.F., Demirdas S., Fournel-Gigleux S., Ghali N., Giunta C., Kapferer-Seebacher I. et al. The Ehlers-Danlos syndromes, rare types. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 70–115. DOI: 10.1002/ajmg.c.31550

19. Shin Y.L., Park Y.N., Jang M.A. Rare Cases of PLOD1-Related Kyphoscoliotic Ehlers–Danlos Syndrome in a Korean Family Identified by Next Generation Sequencing. J Korean Med Sci 2020; 35(10): e96. DOI: 10.3346/jkms.2020.35.e96

20. Zahed-Cheikh M., Tosello B., Coze S., Gire C. Kyphoscolitic Type of Ehlers–Danlos Syndrome with Prenatal Stroke. Indian Pediatr 2017; 54(6): 495–497. DOI: 10.1007/s13312–017–1054-x

21. Okuda-Ashitaka E., Matsumoto K.-I. Tenascin-X as a causal gene for classical-like Ehlers–Danlos syndrome. Front Genet 2023; 15: 14: 1107787. DOI: 10.3389/fgene.2023.1107787