Клинико-рентгенологические характеристики двух пациентов с остеодиспластической геродермией, обусловленной новыми нуклеотидными вариантами в гене GORAB

   Остеодиспластическая геродермия (OMIM #231070) представляет собой редкое наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, характеризующееся врожденной морщинистой кожей на тыльной поверхности конечностей и животе; выраженным остеопорозом в детском возрасте. К возникновению заболевания приводят патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене GORAB, кодирующем белок GORAB, который локализуется в аппарате Гольджи и играет важную роль для транспорта везикул в комплексе Гольджи. Настоящее сообщение – первое о двух пациентах с даннм заболеванием в России. Представлено подробное описание клинико-рентгенологических и генетических характеристик у данных пациентов с новыми нуклеотидными вариантами в гене GORAB в компаунд-гетерозиготном состоянии: с. 170С>G (p.Ser57Ter) и c.790G>C (p.Ala264Pro); c.295C>T (p.Gln99Ter) и гетерозиготной делецией на хромосоме 1 (chr1:g.170531967–170539494del), затрагивающей 1-й и 2-й экзоны гена. Основными клиническими проявлениями синдрома были врожденная морщинистая кожа, обвисшие щеки, гипоплазия скул, прогнатизм, мышечная гипотония и гипермобильность суставов. Рентгенологические признаки включали врожденный двусторонний вывих бедра, компрессионные переломы тел позвонков и нарушение непрерывности эпифизарной пластинки роста дистального отдела бедренной кости и проксимального отдела большеберцовой кости по типу вставки. Редкость синдрома, а также сходство клинических проявлений с гетерогенной группой наследственных заболеваний, сопровождающихся снижением эластичности кожи, приводят к поздней постановке правильного диагноза. Это обусловливает необходимость описания клинико-генетических характеристик заболевания, изучения динамики формирования его фенотипических проявлений и способов молекулярно-генетической диагностики.

1. Geroderma osteodysplastica. Orphanet. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=2078 / Ссылка активна на 1. 12. 2023.

2. Rajab A., Kornak U., Budde, B.S., Hoffmann K., Jaeken J., Nurnberg P., Mundlos S. Geroderma osteodysplasticum hereditaria and wrinkly skin syndrome in 22 patients from Oman. Am J Med Genet 2008; 146A: 965–976. DOI: 10.1002/ajmg.a.32143

3. Hunter A.G. Is geroderma osteodysplastica underdiagnosed? J Med Genet 1988; 25(12): 854–857.

4. Bamatter F., Franceschetti A., Klein D., Sierro A. Gérodermie ostéodysplasique héréditaire. Ann Paediatr 1950; 174: 126–127. Lisker R., Hernandez A., Martinez-Lavin M., Muchinick O., Armas C., Reyes P. et al. Gerodermia osteodysplastica hereditaria: report of three affected brothers and literature review. Am J Med Genet 1979; 3: 389–395.

5. Hall B.D. Geroderma osteodysplastica: a rare autosomal recessive connective tissue disorder with either variability or heterogeneity or both. Proc Greenwood Genet 1983; 2: 101–102.

6. Eich G.F., Steinmann B., Hodler J., Exner G.U., Giedion A. Metaphyseal peg in geroderma osteodysplasticum: a new genetic bone marker and a specific finding? Am J Med Genet 1996; 63: 62–67. DOI: 10.1002/(SICI)1096–8628(19960503)63:1<62::AID-AJMG13>3.0.CO;2-S

7. Takeda R., Takagi M., Shinohara H., Futagawa H., Narumi S., Hasegawa T. et al. Novel compound heterozygous mutations identified by whole exome sequencing in a Japanese patient with geroderma osteodysplastica. Eur J Med Genet 2017; 60(12): 635–638. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.08.002

8. Hennies H.C., Kornak U., Zhang H., Egerer J., Zhang X., Seifert W. et al. Gerodermia osteodysplastica is caused by mutations in SCYL1BP1, a Rab-6 interacting golgin. Nature Genet 2008; 40: 1410–1412. DOI: 10.1038/ng.252

9. Unger S., Ferreira C.R., Mortier G.R., Ali H., Bertola D.R., Calder A. et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet Part A 2023; 191A: 1164–1209. DOI: 10.1002/AJMG.A.63132

10. Chan W.L., Steiner M., Witkos T., Egerer J., Busse B., Mizumoto S. et al. Impaired proteoglycan glycosylation, elevated TGF-β signaling, and abnormal osteoblast differentiation as the basis for bone fragility in a mouse model for gerodermia osteodysplastica. PLOS Genetics 2018; 14(3): e1007242. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007242

11. Al-Dosari M., Alkuraya F.S. A novel missense mutation in SCYL1BP1 produces geroderma osteodysplastica phenotype indistinguishable from that caused by nullimorphic mutations. Am J Med Genet 2009; 149A: 2093–2098. DOI: 10.1002/ajmg.a.32874

12. Morava É., Guillard M., Lefeber D., Wevers R.A. Autosomal recessive cutis laxa syndrome revisited. Eur J Hum Genet 2009; 17, 1099–1110. DOI: 10.1038/ejhg.2009.22

13. Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Гено-фенотипическая характеристика синдрома Элерса–Данло, трудности идентификации типов заболевания и подходы к патогенетическому лечению. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 66(1): 22–30. DOI: 10.21508/1027–4065–2021–66–1–22–30

14. Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Забродина А.Р., Дживанширян Г.В., Боченков С.В. Клинические проявления и дифференциальная диагностика редкой формы наследственной дисплазии соединительной ткани — синдрома вялой кожи (Сutis laxa). Педиатрия Журнал имени Г.Н. Сперанского 2023; 102:(6): 181–187. DOI: 10.24110/0031–403X-2023–102–6–181–187.

15. Grelet M., Blanck V., Sigaudy S., Philip N., Giuliano F., Khachnaoui K. et al. Outcomes of 4 years of molecular genetic diagnosis on a panel of genes involved in premature aging syndromes, including laminopathies and related disorders. Orphanet J Rare Dis 2019; 14(1): 288. DOI: 10.1186/s13023–019–1189-z