Клиническая вариабельность неонатальной формы синдрома Марфана у пациентов с мутациями гена FBN1

Неонатальный синдром Марфана (ORPHA:284979) — тяжелая форма синдрома, манифестирующая в младенчестве и быстро прогрессирующая в детском возрасте. Каузативный вариант заболевания чаще локализован в 24–32-м экзонах гена FBN1, в так называемой неонатальной области. Спектр клинических проявлений и их выраженность зависят от типа и локализации мутации, влияния генетических модификаторов. Представлены четыре клинических случая неонатальной формы синдрома Марфана: 2 пациента с одинаковыми миссенс-мутациями и разным по тяжести поражением систем органов, пациент с относительно легким течением с мутацией сайта сплайсинга и девочка с крайне тяжелыми повреждениями скелета с делецией 25–29-го экзонов. Цель настоящей публикации — анализ генофенотипических взаимосвязей у пациентов с неонатальной формой синдрома Марфана и мутациями в 24–32-м экзонах гена FBN1.

1. Aubart M., Gazal S., Arnaud P., Benarroch L., Gross M.S., Buratti J. et al. Association of modifiers and other genetic factors explain Marfan syndrome clinical variability. Eur J Hum Genet 2018; 26(12): 1759-1772. DOI: 10.1038/s41431-018-0164-9

2. Marelli S., Micaglio E., Taurino J., Salvi P., Rurali E., Perrucci G.L. et al. Marfan Syndrome: Enhanced Diagnostic Tools and Follow-up Management Strategies. Diagnostics (Basel) 2023; 13(13): 2284. DOI: 10.3390/diagnostics13132284

3. Stheneur C., Faivre L., Collod-Béroud G., Gautier E., Binquet C., Bonithon-Kopp C. et al. Prognosis factors in probands with an FBN1 mutation diagnosed before the age of 1 year. Pediatr Res 2011; 69(3): 265-270. DOI: 10.1203/ PDR.0b013e3182097219

4. Faivre L., Collod-Beroud G., Callewaert B., Child A., Binquet C., Gautier E. et al. Clinical and mutation-type analysis from an international series of 198 probands with a pathogenic FBN1 exons 24-32 mutation. Eur J Hum Genet. 2009;17(4):491-501. DOI: 10.1038/ejhg.2008.207

5. Jensen S.A., Handford P.A. New insights into the structure, assembly and biological roles of 10-12 nm connective tissue microfibrils from fibrillin-1 studies. Biochem J 2016; 473(7): 827-838. DOI: 10.1042/BJ20151108

6. Семячкина А.Н., Близнец Е.А., Воинова В.Ю., Боченков С.В., Харабадзе М.Н., Николаева Е.А., Поляков А.В. Синдром Билса (врожденная контрактурная арахнодактилия) у детей: клиническая симптоматика, диагностика, лечение и профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2016; 61(5): 47-51. 10.21508/1027-4065-2016-61-5-47-51

7. Genome Analysis Toolkit https://gatk.broadinstitute.org/hc/en-us/articles/360035535932-Germline-short-variant-discovery-SNPs-Indels / Ссылка активна на 3.05.2024

8. Chen X., Schulz-Trieglaff O., Shaw R., Barnes B., Schlesinger F., Källberg M. et al. Manta: rapid detection of structural variants and indels for germline and cancer sequencing applications. Bioinformatics 2016; 32(8): 1220-1222. DOI: 10.1093/bioinformatics/btv710

9. McLaren, W., Gil, L., Hunt, S.E. Ritchie G.R.S., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol 2016; 17: 122. DOI: 10.1186/ s13059-016-0974-4 10. Tiecke F., Katzke S., Booms P., Robinson P.N., Neumann L., Godfrey M. et al. Classic, atypically severe and neonatal Marfan syndrome: twelve mutations and genotype-phenotype correlations in FBN1 exons 24-40. Eur J Hum Genet 2001; 9(1): 13-21. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200582

10. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца. Российский кардиологический журнал 2012; (4s4): 1-27.

11. Макаров Л.М., Комолятова В.Н., Куприянова О.О., Первова Е.В., Рябыкина Г.В., Соболев А.В. и др. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. Российский кардиологический журнал 2014; 2: 6-71. DOI: 10.15829/1560-4071-2014- 2-6-71

12. Arnaud P., Milleron O., Hanna N., Ropers J., Ould Ouali N., Affoune A. et al. Clinical relevance of genotype-phenotype correlations beyond vascular events in a cohort study of 1500 Marfan syndrome patients with FBN1 pathogenic variants. Genet Med 2021; 23(7): 1296-1304. DOI: 10.1038/s41436- 021-01132-x

13. Макаров Л.М., Киселева И.И., Долгих В.В., Бимбаев А.Б., Баирова Т.А., Дроздова А.И. Нормативные параметры ЭКГ у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2006; 85(2): 43-10.

14. Jimenez Y., Paulsen C., Turner E., Iturra S., Cuevas O., LaySon G. et al. Exome Sequencing Identifies Genetic Variants Associated with Extreme Manifestations of the Cardiovascular Phenotype in Marfan Syndrome. Genes (Basel) 2022; 13(6): 1027. DOI: 10.3390/genes13061027