Х-сцепленная фронтометафизарная дисплазия 1-го типа

Х-сцепленные филаминопатии представляют собой разнообразную группу редких (орфанных) заболеваний, вызванных мутациями гена FLNA, кодирующего актинсвязывающий белок цитоскелета филамин А. Патогенные варианты этого гена вызывают широкий спектр генетических синдромов с признаками поражения органов и систем: костные дисплазии, аномалии сердечно-сосудистой системы, почек и мочевыводящих путей. К группе Х-сцепленных филаминопатий относится фронтометафизарная дисплазия 1-го типа (OMIM 305620). Представлен клинический случай мальчика 15 лет с врожденными аномалиями развития почек и мочевыводящих путей: клапаны задней уретры, двусторонний мегауретер, нейрогенный мочевой пузырь. Кроме того, у пациента имелся врожденный порок сердца: дефект межпредсердной перегородки, клапанный стеноз легочной артерии, а также вторичный хронический рубцово-зернистый стеноз гортани. Фенотипические отклонения проявлялись аномалиями скелета, которые включали лицевой дисморфизм — выступающие надбровные дуги, широкую переносицу, орбитальный гипертелоризм, маленький заостренный подбородок; сколиоз высокой степени; вальгусную деформацию нижних конечностей; контрактуры различных суставов. У ребенка отмечалась низкорослость и имелись множественные врожденные особенности развития. Полноэкзомное секвенирование нового поколения (Illumina, NextSeq 550) позволило обнаружить несинонимичный гемизиготный вариант гена FLNA: c.3557G>A (p.S1186L, rs137853312). Выявленная мутация подтверждена секвенированием по Сэнгеру. Проведено генетическое тестирование родителей, и у матери пациента обнаружена гемизиготная мутация c.3557G>A. Использование секвенирования нового поколения позволяет выявить редкие наследственные синдромы и поставить точный диагноз, что очень важно для выбора правильной тактики ведения больного.

1. Gorlin R.J., Cohen M.M. Jr. Frontometaphyseal dysplasia. A Оnew syndrome. Am J Dis Child 1969; 118(3): 487-494. DOI: 10.1001/archpedi.1969.02100040489014

2. Robertson S.P., Jenkins Z.A., Morgan T., Adès L., Aftimos S., Boute O. et al. Frontometaphyseal dysplasia: mutations in FLNA and phenotypic diversity. Am J Med Genet A 2006; 140(16): 1726-1736. DOI: 10.1002/ajmg.a.31322

3. Wade E.M., Jenkins Z.A., Morgan T., Gimenez G., Gibson H., Peng H. et al. Exon skip-inducing variants in FLNA in an attenuated form of frontometaphyseal dysplasia. Am J Med Genet A 2021; 185(12): 3675-3682. DOI: 10.1002/ajmg.a.62424.

4. FLNA filamin A. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2316 / Ссылка активна на 08.01.2024 г.

5. Wade E.M., Halliday B.J., Jenkins Z.A., O’Neill A.C., Robertson S.P. The X-linked filaminopathies: Synergistic insights from clinical and molecular analysis. Hum Mutat 2020; 41(5): 865-883. DOI: 10.1002/humu.24002

6. Iqbal N.S., Jascur T.A., Harrison S.M., Edwards A.B., Smith L.T., Choi E.S. et al. Prune belly syndrome in surviving males can be caused by Hemizygous missense mutations in the X-linked Filamin A gene. BMC Med Genet 2020; 21(1): 38. DOI: 10.1186/s12881-020-0973-x

7. Robertson S.P. Otopalatodigital syndrome spectrum disorders: otopalatodigital syndrome types 1 and 2, frontometaphyseal dysplasia and Melnick-Needles syndrome. Eur J Hum Genet 2007; 15(1): 3-9. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201654

8. Kim J., Lee D.W., Jang D.H. Case Report: Pansynostosis, Chiari I Malformation and Syringomyelia in a Child With Frontometaphyseal Dysplasia 1. Front Pediatr 2021; 9: 574402. DOI: 10.3389/fped.2021.574402

9. Ye Q., Zhao J., Chang G., Wang Y., Ding Y., Li J. et al. [Frontometaphyseal dysplasia 1 caused by variant of FLNA gene in a case]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2021; 38(4): 355-358. (Chinese). DOI: 10.3760/ cma.j.cn511374-20200523-00374

10. Kim J., Lee D.W., Jang J.H., Kim M., Yim J., Jang D.H. Case Report: Co-occurrence of Duchenne Muscular Dystrophy and Frontometaphyseal Dysplasia 1. Front Pediatr 2021; 9: 628190. DOI: 10.3389/fped.2021.628190

11. Yapijakis C., Vylliotis A., Angelopoulou A., Adamopoulou M., Chrousos G.P., Voumvourakis C. Phenotype and Genotype Study in a Case of Frontometaphyseal Dysplasia 1. Adv Exp Med Biol 2021; 1339: 319-323. DOI: 10.1007/978-3-030- 78787-5_38

12. Robertson S.P., Twigg S.R., Sutherland-Smith A.J., Biancalana V., Gorlin R.J., Horn D. et al. Localized mutations in the gene encoding the cytoskeletal protein filamin A cause diverse malformations in humans. Nat Genet 2003; 33(4): 487-491. DOI: 10.1038/ng1119

13. Wade E.M., Daniel P.B., Jenkins Z.A., McInerney-Leo A., Leo P., Morgan T. et al. Mutations in MAP3K7 that alter the activity of the TAK1 signaling complex cause frontometaphyseal dysplasia. Am J Hum Genet 2016; 99: 392-406. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.05.024

14. Frontometaphyseal dysplasia. https://medlineplus.gov/genetics/ condition/frontometaphyseal-dysplasia/#inheritance / Ссылка активна на 08.01.2024 г.

15. Robertson S. X-Linked Otopalatodigital Spectrum Disorders. 2005 Nov 30 [Updated 2019 Oct 3]. In: M.P. Adam, J. Feldman, G.M. Mirzaa et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1393.

16. Nakamura F., Stossel T.P., Hartwig J.H. The filamins: organizers of cell structure and function. Cell Adh Migr 2011; 5(2): 160-169. DOI: 10.4161/cam.5.2.14401

17. Baldassarre M., Razinia Z., Burande C.F., Lamsoul I., Lutz P.G., Calderwood D.A. Filamins regulate cell spreading and initiation of cell migration. PLoS One 2009; 4(11): e7830. DOI: 10.1371/journal.pone.0007830

18. Zhou J., Kang X., An H., Lv Y., Liu X. The function and pathogenic mechanism of filamin A. Gene 2021; 784: 145575. DOI: 10.1016/j.gene.2021.145575

19. Frontometaphyseal dysplasia 1; FMD 1. https://www.omim.org/entry/305620?search=FMD1&highlight=fmd1 / Ссылка активна на 31.01.2024 г.

20. Gorlin R.J., Winter R.B. Frontometaphyseal dysplasia — evidence for X-linked inheritance. Am J Med Genet 1980; 5(1): 81-84. DOI: 10.1002/ajmg.1320050111

21. Glass R.B., Rosenbaum K.N. Frontometaphyseal dysplasia: neonatal radiographic diagnosis. Am J Med Genet 1995; 57(1): 1-5. DOI: 10.1002/ajmg.1320570102

22. Morava E., Illés T., Weisenbach J., Kárteszi J., Kosztolányi G. Clinical and genetic heterogeneity in frontometaphyseal dysplasia: severe progressive scoliosis in two families. Am J Med Genet A 2003; 116A(3): 272-277. DOI: 10.1002/ ajmg.a.10831

23. Dissanayake R., Senanayake M.P., Fernando J., Robertson S.P., Dissanayake V.H.W., Sirisena N.D. Frontometaphyseal dysplasia 1 in a patient from Sri Lanka. Am J Med Genet A 2021; 185(4): 1317-1320. DOI: 10.1002/ajmg.a.62058

24. Morava E., Illés T., Weisenbach J., Kárteszi J., Kosztolányi G. Clinical and genetic heterogeneity in frontometaphyseal dysplasia: severe progressive scoliosis in two families. Am J Med Genet A 2003; 116A(3): 272-277. DOI: 10.1002/ajmg.a.10831

25. Medlar R.C., Crawford A.H. Frontometaphyseal dysplasia presenting as scoliosis. J Bone Joint Surg Am 1978; 60(3): 392-394.

26. Kim J., Lee D.W., Jang D.H. Case Report: Pansynostosis, Chiari I Malformation and Syringomyelia in a Child With Frontometaphyseal Dysplasia 1. Front Pediatr 2021; 9: 574402. DOI: 10.3389/fped.2021.574402

27. Kanemura T., Orii T., Ohtani M. Frontometaphyseal dysplasia with congenital urinary tract malformations. Clin Genet 1979; 16(6): 399-404. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1979.tb01348.x

28. Giuliano F., Collignon P., Paquis-Flucklinger V., Bardot J., Philip N. A new three-generational family with frontometaphyseal dysplasia, male-to-female transmission, and a previously reported FLNA mutation. Am J Med Genet A 2005; 132A(2): 222. DOI: 10.1002/ajmg.a.30396

29. Zenker M., Nährlich L., Sticht H., Reis A., Horn D. Genotype-epigenotype-phenotype correlations in females with frontometaphyseal dysplasia. Am J Med Genet A 2006; 140(10): 1069-1073. DOI: 10.1002/ajmg.a.31213

30. Narang A., Uppilli B., Vivekanand A., Naushin S., Yadav A., Singhal K. et al. Frequency spectrum of rare and clinically relevant markers in multiethnic Indian populations (ClinIndb): A resource for genomic medicine in India. Hum Mutat 2020; 41(11): 1833-1847. DOI: 10.1002/humu.24102

31. Ehrenstein T., Mäurer J., Liokumowitsch M., Mack M., Felix R., Bier J. CT and MR findings in frontometaphyseal dysplasia. J Comput Assist Tomogr 1997; 21(2): 218-220. DOI: 10.1097/00004728-199703000-00009