Перспективы фармакотранскриптомных маркеров для прогнозирования эффективности микофеноловой кислоты у детей со стероидзависимым нефротическим синдромом

Нефротический синдром – одна из самых частых гломерулопатий детского возраста. Примерно у 50% пациентов с нефротическим синдромом формируется зависимость от стероидной терапии, что требует включения схемы лечения селективной иммуносупрессивной терапии. Одним из перспективных препаратов стероидзависимого нефротического синдрома признана микофеноловая кислота, которая в настоящее время служит основой иммуносупрессивной терапии синдрома. В приведенном исследовании оценивается значение определения экспрессии генов, отвечающих за метаболизм микофеноловой кислоты, у пациентов со стероидзависимым нефротическим синдромом для поддержания стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Продемонстрированы клиническая значимость и роль экспрессии генов MDR1, UGT1A7, UGT1A9 и UGT2B7 как потенциальных маркеров повышенного риска рецидивов. Это открывает перспективы применения транскриптомного подхода для выявления пациентов, нуждающихся в осторожном подборе фармакотерапии. Несмотря на полученные результаты, изменения в экспрессии метаболических ферментов представляют собой важный, но не единственный фактор эффективности терапии. На основе этих данных в будущем станет возможным разрабатывать стратегии мониторинга, направленные на индивидуализацию лечения и повышение его эффективности.

1. Pal A., Kaskel F. History of Nephrotic Syndrome and Evolution of its Treatment. Front Pediatr 2016; 4: 56. DOI: 10.3389/fped.2016.00056

2. Cameron J.S., Hicks J. The origins and development of the concept of a “nephrotic syndrome”. Am J Nephrol 2002; 22(2–3): 240–247. DOI: 10.1159/000063768

3. Hahn D., Samuel S.M., Willis N.S., Craig J.C., Hobson E.M. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2020; 2020(8): CD001533. DOI: 10.1002/14651858.CD001533.pub6

4. Морозов С.Л., Курсова Т.С., Петросян Э.К., Пирузиева О.Р., Длин В.В. Микофенолата мофетил в терапии первичного нефротического синдрома у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2023; 68(2): 22–28.

5. Banaszak B., Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2012; 27(6): 927–932. DOI: 10.1007/s00467–011–2083–7

6. Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Сухоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017; 62(4): 19–24.

7. Filler G., Alvarez-Elías A.C., McIntyre C., Medeiros M. The compelling case for therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil therapy. Pediatr Nephrol 2017; 32(1): 21–29. DOI: 10.1007/s00467–016–3352–2

8. Lamba V., Sangkuhl K., Sanghavi K., Fish A., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: mycophenolic acid pathway. Pharmacogenet Genomics 2014; 24(1): 73–79. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000010

9. McMurray R.W., Harisdangkul V. Mycophenolate mofetil: selective T cell inhibition. Am J Med Sci 2002; 323(4): 194–196. DOI: 10.1097/00000441–200204000–00005

10. Hedstrom L. IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition. Chem Rev 2009; 109(7): 2903–2928. DOI: 10.1021/cr900021w

11. Jonsson C.A., Carlsten H. Mycophenolic acid inhibits inosine 5’-monophosphate dehydrogenase and suppresses immunoglobulin and cytokine production of B cells. Int Immunopharmacol 2003; 3(1): 31–37. DOI: 10.1016/s1567–5769(02)00210–2

12. Betonico G.N., Abudd-Filho M., Goloni-Bertollo E.M., Pavarino-Bertelli E. Pharmacogenetics of mycophenolate mofetil: a promising different approach to tailoring immunosuppression? J Nephrol 2008; 21(4): 503–509.

13. Michelon H., König J., Durrbach A., Quteineh L., Verstuyft C., Furlan V. et al. SLCO1B1 genetic polymorphism influences mycophenolic acid tolerance in renal transplant recipients. Pharmacogenomics 2010; 11(12): 1703–1713. DOI: 10.2217/pgs.10.132

14. Kiberd B.A., Lawen J., Fraser A.D., Keough-Ryan T., Belitsky P. Early adequate mycophenolic acid exposure is associated with less rejection in kidney transplantation. Am J Transplant 2004; 4(7): 1079–1083. DOI: 10.1111/j.1600–6143.2004.00455.x

15. Na Takuathung M., Sakuludomkan W., Koonrungsesomboon N. The Impact of Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Mycophenolic Acid: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Pharmacokinet 2021; 60(10): 1291–1302. DOI: 10.1007/s40262–021–01037–7

16. Meng H.Y., Luo Z.H., Hu B., Jin W.L., Yan C.K., Li Z.B. et al. SNPs affecting the clinical outcomes of regularly used immunosuppressants. Pharmacogenomics 2018; 19(5): 495–511. DOI: 10.2217/pgs-2017–0182

17. Joy M.S., Boyette T., Hu Y., Wang J., La M. Effects of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 and 1A7 pharmacogenomics and patient clinical parameters on steady-state mycophenolic acid pharmacokinetics in glomerulonephritis. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66(11): 1119–30. DOI: 10.1007/s00228–010–0846-x

18. Морозов С.Л., Пахомова В.П., Войнова В.Ю. Профиль экспрессии генов, ассоциированных со стероидной зависимостью, у детей с идиопатическим нефротическим синдромом. Практическая медицина 2024; 22(3): 57–62.

19. Bergan S., Brunet M., Hesselink D.A., Johnson-Davis K.L. Personalized Therapy for Mycophenolate: Consensus Report by the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology. Ther Drug Monit 2021; 43(2): 150–200. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000871

20. Wang J., Figurski M., Shaw L.M., Burckart G.J. The impact of P-glycoprotein and Mrp2 on mycophenolic acid levels in mice. Transpl Immunol 2008; 19(3–4): 192–196. DOI: 10.1016/j.trim.2008.05.009

21. Rosso Felipe C., de Sandes T.V., Sampaio E.L., Park S.I., Silva H.T., Jr, Medina Pestana J.O. Clinical impact of polymorphisms of transport proteins and enzymes involved in the metabolism of immunosuppressive drugs. Transplant Proc 2009; 41(5): 1441–1455. DOI: 10.1016/j.transproceed.2009.03.024

22. Yap D.Y.H., Tam C.H., Yung S., Wong S., Tang C.S.O., Mok T.M.Y. et al. Pharmacokinetics and pharmacogenomics of mycophenolic acid and its clinical correlations in maintenance immunosuppression for lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2020; 35(5): 810–818. DOI: 10.1093/ndt/gfy284

23. Bernard O., Guillemette C. The main role of UGT1A9 in the hepatic metabolism of mycophenolic acid and the effects of naturally occurring variants. Drug Metab Dispos 2004; 32(8): 775–778. DOI: 10.1124/dmd.32.8.775

24. Rong Y., Jun H., Kiang T.K.L. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in paediatric patients. Br J Clin Pharmacol 2021; 87(4): 1730–1757. DOI: 10.1111/bcp.14590

25. Djebli N., Picard N., Rérolle J.P., Le Meur Y., Marquet P. Influence of the UGT2B7 promoter region and exon 2 polymorphisms and comedications on Acyl-MPAG production in vitro and in adult renal transplant patients. Pharmacogenet Genomics 2007; 17(5): 321–330. DOI: 10.1097/FPC.0b013e32801430f8