Блокаторы натриевых каналов в терапии третьего варианта синдрома удлиненного интервала Q–T

Синдром удлиненного интервала Q–T, обусловленный мутацией в гене SCN5A, является третьим по распространенности молекулярно-генетическим вариантом синдрома. Аритмические события при этом варианте синдрома ассоциированы с высоким риском летального исхода, а терапия бета-адреноблокаторами недостаточно эффективна. С учетом нарушения инактивации натриевого канала кардиомиоцитов вследствие вариантов в гене SCN5A в качестве геноспецифической терапии предложены блокаторы натриевого канала.
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности терапии блокатором натриевых каналов лаппаконитина гидробромидом в когорте детей с третьим вариантом синдрома удлиненного интервала Q–T.
Материалы и методы. В исследование включены 16 пациентов из 11 неродственных семей, получавшие комбинированную терапию бета-адреноблокатором и лаппаконитина гидробромидом в течение 48±37 мес.
Результаты. Основным показанием к назначению лаппаконитина гидробромида было выраженное удлинение интервала Q–T (у 81,25% пациентов). Продолжительность интервала Q–Tc достоверно уменьшалась после назначения лаппаконитина гидробромида как по данным стандартной электрокардиографии (с 507±20,7 до 451±26,0 мс; р=0,000003), так и при холтеровском мониторировании (ХМ) электрокардиограммы — ЭКГ (средний Q–Tc с 536±16,2 до 489±24,9 мс; р=0,0002). Спонтанных аритмических событий на фоне комбинированной антиаритмической терапии не отмечено.
Заключение. Блокатор натриевых каналов лаппаконитина гидробромид у больных с третьим вариантом синдрома удлиненного интервала Q–T влияет на такой фактор риска внезапной сердечной смерти, как интервал Q–Tc, достоверно уменьшая его продолжительность. Препарат может быть рекомендован к назначению в дополнение к терапии бета-адреноблокатором при Q–Tc ≥500 мс на стандартной ЭКГ или среднего Q–Tc при ХМ ЭКГ у больных с III вариантом синдрома.

1. Zhu W., Bian X., Lv J. From genes to clinical management: A comprehensive review of long QT syndrome pathogenesis and treatment. Heart Rhythm O2. 2024; 5(8): 573–586. DOI: 10.1016/j.hroo.2024.07.006

2. Wallace E., Howard L., Liu M., O’Brien T., Ward D., Shen S., Prendiville T. Long QT Syndrome: Genetics and Future Perspective. Pediatr Cardiol 2019; 40(7): 1419–1430. DOI: 10.1007/s00246–019–02151-x

3. George A.L. Jr. Inherited disorders of voltage-gated sodium channels. J Clin Invest 2005; 115(8): 1990–1999. DOI: 10.1172/JCI25505

4. Zareba W., Moss A.J., Schwartz P.J., Vincent G.M., Robinson J.L., Priori S.G., et al. Influence of the genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998; 339(14): 960–965. DOI: 10.1056/NEJM199810013391404

5. Moss A.J., Goldenberg I. Importance of Knowing the Genotype and the Specific Mutation When Managing Patients with Long QT Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1(3): 213–226. DOI: 10.1161/CIRCEP.108.796599

6. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J., Grillo M., Bloise R., et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA 2004; 292(11): 1341–1344. DOI: 10.1001/jama.292.11.1341

7. Wilde A.A.M., Moss A.J., Kaufman E.S., Shimizu W., Peterson D.R., Benhorin J., et al. Clinical Aspects of Type 3 Long-QT 27 Syndrome: An International Multicenter Study. Circulation 2016; 134: 872–882. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021823

8. Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., de Riva M., Winkel B.G., Behr E.R., Blom N.A., et al; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022; 43(40): 3997–4126. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac262

9. Ahn J., Kim H.J., Choi J.-I., Lee K.N., Shim J., Ahn H.S., et al. Effectiveness of beta-blockers depending on the 24 genotype of congenital long-QT syndrome: A meta-analysis. Aalto-Setala K, ed: PLoS 25 ONE 2017; 12: e0185680. DOI: 10.1371/journal.pone.0185680

10. Школьникова М.А., Ильдарова Р.А. Современные подходы к лечению наследственных жизнеугрожающих аритмий у детей. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского 2018; 97(3): 133–141.

11. Schwartz P.J., Priori S.G., Locati E.H., Napolitano C., Cantu F., Towbin J.A., et al. Long QT syndrome patients with mutations of the SCN5A and HERG genes have differential responses to Na+ channel blockade and to increases in heart rate: IMPLICATIONS for gene-specific therapy. Circulation 1995; 92: 3381–3386. DOI: 10.1161/01.cir.92.12.3381

12. Priori S.G., Napolitano C., Cantu F., Brown A.M., Schwartz P.J. Differential response to Na+ channel blockade, beta-adrenergic stimulation, and rapid pacing in a cellular model mimicking the SCN5A and HERG defects present in the long-QT syndrome. Circ Res 1996; 78: 1009–1015. DOI: 10.1161/01.res.78.6.1009

13. Ruan Y., Liu N., Bloise R., Napolitano C., Priori S.G. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients. Circulation 2007; 116(10): 1137–1144. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.707877

14. Ildarova R.A., Shkolnikova M.A., Kharlap M., Bereznitskaya V., Kalinin L. Sodium-channel blockers might contribute to the prevention of ventricular tachycardia in patients with long QT syndrome type 2: a description of 4 cases. J Electrocardiol 2012; 45(3): 237–243. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2012.01.008

15. Mazzanti A., Maragna R., Faragli A., Monteforte N., Bloise R., Memmi M., et al. Genespecific therapy with mexiletine reduces arrhythmic events in patients with long QT syndrome type 3. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1053–1058. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.12.033

16. Benhorin J., Taub R., Goldmit M., Kerem B., Kass R.S., Windman I., Medina A. Effects of flecainide in patients with new SCN5A mutation. Mutation specific therapy for long QT syndrome. Circulation 2000; 101: 1698–1706. DOI: 10.1161/01.cir.101.14.1698

17. Windle J.R., Getelka R.C., Moss A.J., Zareba W., Atkins D.L. Normalization of ventricular repolarization with flecainide in long QT syndrome patients with SCN5A: DeltaKPQ mutation. Ann Noninvasive Electrocardiol 2001; 6: 153–158. DOI: 10.1111/j.1542–474x.2001.tb00100.x

18. Chorin E., Hu D., Antzelevitch C., Hochstadt A., Belardinelli L., Zeltser D., et al. Ranolazine for Congenital Long-QT Syndrome Type III: Experimental and Long-Term Clinical Data. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9(10): e004370. DOI: 10.1161/CIRCEP.116.004370

19. Chorin E., Taub R., Medina A., Flint N., Viskin S., Benhorin J. Long-term flecainide therapy in type 3 long QT syndrome. Europace 2018; 20(2): 370–376. DOI: 10.1093/europace/euw439

20. Hermida A., Gourraud J.B., Denjoy I., Fressart V., Kyndt F., Maltret A., et al. Type 3 long QT syndrome: Is the effectiveness of treatment with beta-blockers population-specific? Heart Rhythm 2024; 21(3): 313–320. DOI: 10.1016/j.hrthm.2023.11.007

21. Veldkamp M.W., Wilders R., Baartscheer A., Zegers J.G., Bezzina C.R., Wilde A.A. Contribution of sodium channel mutations to bradycardia and sinus node dysfunction in LQT3 families. Circ Res 2003; 92(9): 976–983. DOI: 10.1161/01.RES.0000069689.09869.A8

22. Schwartz P.J., Priori S.G., Cerrone M., Spazzolini C., Odero A., Napolitano C., et al. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high-risk patients affected by the long QT syndrome. Circulation 2004; 109: 1826–1833. DOI: 10.1161/01.CIR.0000125523.14403.1EP

23. Vaseghi M., Barwad P., Malavassi Corrales F.J., Tandri H., Mathuria N., Shah R., et al. Cardiac Sympathetic Denervation for Refractory Ventricular Arrhythmias. J Am Coll Cardiol 2017; 69(25): 3070–3080. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.04.035

24. Соколов С.Ф., Беляева М.М., Бакалов С.А., Голицын С.П. Лаппаконитина гидробромид и его пролонгированная форма при желудочковой экстрасистолии у больных без органической патологии сердца: эффективность и безопасность. Кардиология: Новости. Мнения. Обучение 2018; 2(17). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/lappakonitina-gidrobromid-i-ego-prolongirovannaya-forma-pri-zheludochkovoy-ekstrasistolii-u-bolnyh-bez-organicheskoy-patologii-serdtsa