Особенности применения биологической терапии при воспалительных заболеваниях кишечника в педиатрической практике

Генно-инженерные биологические препараты на протяжении многих лет используются в лечении воспалительных заболеваний кишечника, однако их первичная и вторичная неэффективность, необходимость в подборе терапии следующих линий требуют более тщательного изучения, особенно в педиатрической когорте.
Цель исследования. Изучить особенности переключения генно-инженерной биологической терапии у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.
Материал и методы. В ретроспективно-проспективном исследовании проведен анализ историй болезни педиатрических пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона в период с 2018 г. по 2023 г. Изучены демографические и клинические особенности заболевания, причины назначения и переключения генно-инженерной биологической терапии, выживаемость первой линии. Эффективность терапии оценивали на основании индексов активности: PUCAI/ PCDAI, UCEIS/ SES-CD, IBD-DCA. Проводили лабораторную оценку совокупности показателей общего и биохимического анализов крови.
Результаты. Из 163 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника 70 (43,9%) получали биологическую терапию. Было сформировано 4 группы в зависимости от нозологии и линии терапии: 1-я и 2-я группа — пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона на фоне терапии первой линии соответственно, 3-я группа с болезнью Крона и 4-я группа с язвенным колитом — с переключением на терапию второй линию. В 1-ю и 2-ю группы вошли 42 (60%) и 17 (24,3%) пациентов соответственно, в 3-ю и 4-ю группы — 7 (10%) и 4 (5,7%) пациентов. Не выявлено статистичеки значимых различий по уровням клинической, эндоскопической и морфологической активности между группами. Протяженность поражения была статистически значимо больше в группах переключения. Самым частым внекишечным проявлением (ВКП) стал суставной синдром — 51,4%. В 1-й группе главной причиной назначения биологический терапии в 19 (45,2%) случаях было наличие внекишечных проявлений, а во 2-й группе — стероидозависимость в 8 (47,1%) случаях. Выживаемость на фоне генно-инженерной биологической терапии первой линии составила 43,57±30,21 и 57,00±54,00 мес 3-й и 4-й в группах соответственно.
Заключение. Выявлена высокая частота развития стероидозависимости, стероидорезистентности и внекишечных проявлений, что повлекло за собой раннее назначение биологической терапии. Учитывая особенности клинической картины и неэффективность генно-инженерной биологической терапии первой линии в исследуемой нами когорте не по назначению («off-label») был использован широкий спектр биологических препаратов.

1. Yizhou Ye., Manne S., Treem W.R., Bennett D. Prevalence of Inflammatory Bowel Disease in Pediatric and Adult Populations: Recent Estimates From Large National Databases in the United States, 2007–2016. Inflammatory Bowel Dis 2020; 26(4): 619–625. DOI: 10.1093/ibd/izz182

2. Kuenzig M.E., Fung S.G., Marderfeld L., Mak J.W., Kaplan G.G., Ng S.C., et al. Twenty-first century trends in the global epidemiology of pediatric-onset inflammatory bowel disease: systematic review. Gastroenterology 2022; 162(4): 1147–1159. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.282

3. Vernon-Roberts A., Chan P., Christensen B., Havrlant R., Giles E., Williams A.-J. Pediatric to Adult Transition in Inflammatory Bowel Disease: Consensus Guidelines for Australia and New Zealand. Inflammatory Bowel Dis 2024; 31(2): 563–578. DOI: 10.1093/ibd/izae087

4. Turner D., Ruemmele F.M., Orlanski-Meyer E., Griffiths A.M., de Carpi J.M., Bronsky J., et al. ESPGHAN and NASPGHAN Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1: Ambulatory Care — An Evidence-based Guideline From European Crohn’s and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. 2018; 67(2): 257–291. DOI: 10.1097/MPG.0000000000002035

5. van Rheenen P., Aloi P., Assa A., Bronsky J., Escher J.C., Fagerberg U.L., et al. The Medical Management of Paediatric Crohn’s Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update. J Crohn’s Colitis 2021; 15(2): 171–194. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa161

6. Hyams J., Crandall W., Kugathasan S., Griffiths A., Olson A., Johanns J., et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn’s disease in children. Gastroenterology 2007; 132(3): 863–873. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.12.003

7. Hyams J., Damaraju L., Blank M., Johanns J., Guzzo C., Winter H.S., et al. Induction and maintenance therapy with infliximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(4): 391–399. DOI: 10.1016/j.cgh.2011.11.026

8. Cozijnsen M., Duif V., Kokke F., Kindermann A., van Rheenen P., de Meij T., et al. Adalimumab therapy in children with Crohn disease previously treated with infliximab. J Ped Gastroenterol Nutrition 2015; 60(2): 205–210. DOI: 10.1097/MPG.0000000000000589

9. Assa A., Matar M., Turner D., Broide E., Weiss B., Ledder O., et al. Proactive monitoring of adalimumab trough concentration associated with increased clinical remission in children with Crohn’s disease compared with reactive monitoring. Gastroenterology 2019; 157(4): 985–996. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.06.003

10. Faubion W.A., Dubinsky M., Ruemmele F.M., Escher J., Rosh J., Hyams J.S., et al. Long-term Efficacy and Safety of Adalimumab in Pediatric Patients with Crohnʼs Disease. Inflammatory Bowel Dis 2017; 23(3): 453–460.

11. Fumery M., Dupont C., Ley D., Savoye G., Bertrand V., Guillon N., et al. Long-term effectiveness and safety of anti-TNF in pediatric-onset inflammatory bowel diseases: A population-based study. Dig Liver Dis 2024; 56(1): 21–28. DOI: 10.1016/j.dld.2023.04.01

12. Клинические рекомендации Союза педиатров России, Российской ассоциации детских хирургов по диагностике и лечению язвенного колита, 2021.

13. Клинические рекомендации Союза педиатров России, Российской ассоциации детских хирургов по диагностике и лечению болезни Крона, 2021.

14. Rosh J.R., Turner D., Griffiths A., Cohen S.A., Jacobstein D., Adedokun O.J., et al. Ustekinumab in Paediatric Patients with Moderately to Severely Active Crohn’s Disease: Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy Results from UniStar, a Phase 1 Study. J Crohns Colitis 2021; 15(11): 1931–1942. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab089

15. Atia O., Shavit-Brunschwig Z., Mould D.R., Stein R., Matar M., Aloi M., et al. Outcomes, dosing, and predictors of vedolizumab treatment in children with inflammatory bowel disease (VEDOKIDS): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8(1): 31–42. DOI: 10.1016/S2468–1253(22)00307–7

16. Hyams J.S. Turner D., Cohen S.A., Szakos E., Kowalska-Duplaga K., Ruemmele F., et al. Pharmacokinetics, Safety and Efficacy of Intravenous Vedolizumab in Paediatric Patients with Ulcerative Colitis or Crohn’s Disease: Results from the Phase 2 HUBBLE Study. J Crohns Colitis 2022; 16(8): 1243–1254. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac036

17. Kappelman M.D. Comparative Effectiveness of Anti-TNF in Combination with Low Dose Methotrexate vs Anti-TNF Monotherapy in Pediatrics Crohn’s Disease (COMBINE), United States, 2015–2022. 2024; 165(1): 149–161.e7. DOI: 10.1053/j.gastro.2023.03.224

18. Raine T., Bonovas S., Burisch J., Kucharzik T., Adamina M., Annese V., et al. ECCO guidelines on therapeutics in ulcerative colitis: medical treatment. J Crohn’s Colitis 2022; 16(1): 2–17. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab178

19. Gordon H., Minozzi S., Kopylov U., Verstockt B., Chaparro M., Buskens C., et al. ECCO guidelines on therapeutics in Crohn’s disease: medical treatment. Journal of Crohn’s and Colitis. 2024; 18(10): 1531–1555. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjae091

20. Ledder O., Dolinger M., Dubinsky M.C., Stein R., Vellanki S., Buckuk R., et al. Tofacitinib in Pediatric Ulcerative Colitis: A Retrospective Multicenter Experience. Inflammatory Bowel Dis 2024; 31(2): 425–431. DOI: org/10.1093/ibd/izae112

21. De Ridder L., Assa A., Bronsky J., Romano C., Russell R.K., Afzal N.A., et al. Use of Biosimilars in Pediatric Inflammatory Bowel Disease: An Updated Position Statement of the Pediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2019; 68(1): 144–153. DOI: 10.1097/MPG.0000000000002141

22. Lujan R., Buchuk R., Focht G., Yogev D., Greenfeld S., BenTov A., et al. Early initiation of biologics and disease outcomes in adults and children with inflammatory bowel diseases: results from the Epidemiology Group of the nationwide Israeli Inflammatory Bowel Disease Research Nucleus cohort. Gastroenterology 2024; 166(5): 815–825. DOI: 10.1053/j.gastro.2024.01.041

23. Berg D.R., Colombel J.F., Ungaro R. The Role of Early Biologic Therapy in Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory Bowel Dis 2019; 25(12): 1896–1905. DOI: 10.1093/ibd/izz059

24. Bessissow T., Lemmens B., Ferrante M., Bisschops R., Van Steen K., Geboes K., et al. Prognostic value of serologic and histologic markers on clinical relapse in ulcerative colitis patients with mucosal healing. Am J Gastroenterol 2012; 107(11): 1684–1692. DOI: 10.1038/ajg.2012.301

25. Тертычный А.С., Ахриева Х.М., Маев И.В., Зайратьянц О.В., Селиванова Л.С. Проблемы диагностики гистологической ремиссии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Архив патологии. 2017; 79(3): 3–9. DOI: 10.17116/patol20177933–9

26. Pawłowska-Seredyńska K., Akutko K., Umławska W., Śmieszniak B., Seredyński R., Stawarski A., et al. Nutritional status of pediatric patients with inflammatory bowel diseases is related to disease duration and clinical picture at diagnosis. Scientific Reports 2023; 13(1): 21300. DOI: 10.1038/s41598–023–48504–8

27. Хавкин А.И., Завьялова А.Н., Новикова В.П., Яблокова Е.А., Чуракова И.Ю., Яковлева М.Н. и др. Особенности физического развития и нутритивного статуса детей с болезнью Крона. Вопросы практической педиатрии 2023; 18(1): 72–79. DOI: 10.31146/1682–8658-ecg-221–1–92–98

28. Baker K.F., Isaacs J.D. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis 2018; 77(2): 175–187. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017–211555

29. Penagini F., Cococcioni L., Pozzi E., Dilillo D., Rendo G., Mantegazza C., et al. Biological therapy in pediatric age. Pharmacol Res 2020; 161: 105120. DOI: 10.1016/j.phrs.2020.105120